レジデントノート

米国にて内科修行中。何ができるか模索している過程を記録していく

帯状疱疹

 

水痘を発症するvaricella zoster virusに感染したことのある全ての人が帯状疱疹を発症する可能性がある

 

 

米国の人口のおよそ95%がvaricella zoster virusに潜伏感染している。三人に一人が帯状疱疹を発症し、年齢とともにその頻度が増える

 

 

脊髄後根神経節あるいは脳神経神経節に潜伏感染しているvaricella zoster virusが再活性化し、求心性線維を介して皮膚に広がる

 

 

脊椎から体幹前方部に帯状の皮疹が一惻性に認められるのが特徴である。顔、眼、口、耳にも起こる場合がある。皮膚の炎症と水疱が起こり、2〜4週間持続し、時に瘢痕化や永久的な色素変化を起こす。疼痛が皮疹に沿って認められることが多く、生活に支障をきたす程強くなりえる

 

 

 

Prevention 

 

帯状疱疹は加齢に関連して弱まった免疫機能を有する60歳以上の成人に認められることが一般的である。また化学療法、放射線治療、ステロイドなどの治療を受けている患者やHIV/AIDS、糖尿病、悪性疾患などを持つ免疫不全患者などにも多く認められる

 

 

女性、白人、帯状疱疹の家族歴、1歳より前に水痘を発症した場合などでもリスクが上がる(1)

 

 

帯状疱疹の発症で免疫応答が起こるので、免疫能正常者では再発は多くない

 

 

水痘に罹患したことがない人が帯状疱疹に暴露されると水痘を発症する可能性がある

 

 

researchでは帯状疱疹の発症が増えていることが示されている;米国の人口では過去60年間で4倍以上になっている(2)

 

 

Varivaxは生varicella zoster vaccineで水痘発症予防のため小児およびvaricella zoster virus抗体陰性の成人への投与が推奨されている

 

 

Zostavax;生zoster vaccine(ZVL)とShingrix;recombinant zoster vaccine(RZV)がFDAに認可され、Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP)によって帯状疱疹およびその合併症予防のために高齢者への投与が推奨されている(3,4,5)

 

  

ACIPは免疫能正常の50歳以上の成人、あるいは以前にZVLを投与されている人へRZVの投与を推奨している(4)

 

 

ACIPは有効性および費用対効果に基づいて帯状疱疹およびその合併症状予防のためにZVLよりもRZVの投与を推奨している(直接比較した試験はない)(4)

 

 

RZVは2回投与で、初回投与から2〜6ヶ月開けて2回目投与を行う。禁忌は重篤なアレルギーのみである(anaphylaxis)。influenza vaccineと同時投与可能で、それによって安全性や効果が下がることはない(6)

 

 

RZVが投与できない場合はZVLを60歳以上で免疫能正常の成人に投与することをACIPが推奨している。ZVLは生vaccineなので投与できない患者がいる(☆)。ZVLは一回投与である。acyclovirやvalacyclovirなどの抗ウイルス薬はvaccine投与前24時間以内あるいは投与後14日間は使用できない。同様にinfluenza vaccineと同時投与が可能である(7)

 

・ゼラチンやneomycinに対し重篤なアレルギーを有する

・vaccineの成分に対し重篤なアレルギーを有する

・白血病、悪性リンパ腫、あるいは他の血液・骨髄腫瘍などで免疫能が低下している

・HIV/AIDSでT cellが0.200 x 10⁹ cells/L以下

・高用量のステロイドなどの免疫能に影響を与える治療を受けている

・妊婦あるいはその可能性がある

 

 

 

どちらのvaccineにおいても投与に際して、varicellaへの暴露歴の確認や検査などを行う必要がない。帯状疱疹の既往歴の有無にかかわらずvaccineは適応となるが、帯状疱疹の急性期の場合は皮疹が治癒するまで投与を待つ必要がある

 

 

Shingles Prevention Studyは60歳以上で免疫能正常の成人38546人にて行われた帯状疱疹に対するZVLの効果を評価したdouble-blind randomized controlled trialである(8)。追跡中央値3.1年後において、ZVLは帯状疱疹による負荷を61.1%、帯状疱疹後神経痛の発症を66.5%、帯状疱疹の発症を51.3%、それぞれ減らしたことが示された。vaccineは70歳以上よりも60〜69歳の成人において帯状疱疹発症の予防により有効であることが認められた(37% vs 64%)。重篤な副作用の頻度はプラセボと同等であった(1.4%)

 

 

 

 

Diagnosis

 

帯状の皮疹が感染した神経に一致するdermatomeに沿って見られる。皮疹は片側でmidlineを超えない。隣接するdermatomeにoverlapすることが20%の場合に認められる。最も多く罹患するdermatomeは以下の順である;胸部>脳神経(特に三叉神経)>腰部>頸部

 

 

疼痛が皮疹より先に発症する場合は診断が困難である。軽度の掻痒感、チクチク感から強い疼痛までが皮疹の発症より1〜5日前に認められる場合がある。数週前の発症も報告されている。疼痛はsoft touchにより惹起されうる。他の症状としては倦怠感、頭痛、photophobiaなどがあるが、高熱は希である

 

 

臨床診断が明らかでない場合は確定検査を行う必要がある。PCR検査は感度および特異度が高く、比較的早く結果が得られるため(< 1 day)、variecella zoster virusの同定に最適である。Direct fluorescent antigen(DFA)はPCRほど感度が高くないが、PCRが利用できない場合には良い代替検査となる。ウイルス培養検査は感度が高くなく、結果が得られるまでに数日を要する

 

 

PCR

感度および特異度が高く、比較的早く結果が得られるため(< 1 day)、variecella zoster virusの同定に最適の検査である。水疱からfluidを、あるいは皮疹からcrustsを採取し、ウイルスのDNAを同定する

 

ウイルス培養

感度30〜70%、特異度100%。ウイルス培養の成否は、皮疹のステージ、検体のquality、検体採取から組織培養のinoculationまでの時間に高く依存している。水疱より新鮮なfluidをviral transport mediaを含むtuberculin syringeに吸引し、速やかに検査室に運ぶ必要がある。3〜14日間要する

 

DFA

ウイルス培養より感度が高く、PCR検査の代替となる。皮疹の基底部をメスあるいはlarge-gauge needleの傾斜エッジで削り取り、スライドグラスに塗りつけ、fluorescein-conjugated monoclonal antibodiesを使って染色する

 

 

 

 

 

臨床症状が他の疾患と類似する場合がある。鑑別疾患には接触性皮膚炎、toxic dermatitis、単純ヘルペスなどがある

 

 

皮疹に疼痛あるいは感覚異常が伴わない場合、dermatomeに一致しない場合、典型的な皮疹を伴わない神経痛が持続する場合などは他の疾患の可能性を考慮する必要がある。

 

 

若年者が帯状疱疹を発症した場合はHIV検査を考慮する必要がある

 

 

 

Differential Diagnosis

 

単純ヘルペス

疼痛を伴う小水疱がcluster状に認められる。時に帯状疱疹と類似する分布をとり間違われる場合がある。患者が2回以上の帯状疱疹の再発を報告をする場合は確定検査を行って単純性ヘルペスと帯状疱疹の鑑別を行う必要がある。免疫能正常者において帯状疱疹の再発は希である。HIV患者では再発は認められる

 

接触性皮膚炎

ゴム、ニッケル、局所の抗菌薬への反応として発赤および小疱を呈し、帯状疱疹に類似した所見をとる場合がある。ただdermatomeに一致しない場合がほとんどである

 

contact with toxic plants

poison ivyやpoison oakなどに接触して帯状に疼痛を伴う発赤や小疱を認める場合がある。しかしdermatomeに一致することは多くない

 

Zoster sine herpete

帯状疱疹と同じ典型的な神経性疼痛を認めるが、皮膚所見を認めない患者が存在し、zoster sine herpeteとして知られている。診断検査がないため発症頻度は不明である

 

 

 

 

帯状疱疹の皮疹が治癒しない場合は細菌感染合併の可能性を考慮する

 

 

ウイルスが三叉神経第一枝に感染するherpes zoster ophthalmicusとして知られる病態がある。帯状疱疹全体の10〜25%の割合で認められる。病態の進行で失明のリスクがあり早期診断および治療が重要となる。典型的な皮疹を伴わない場合がある。herpes zoster ophthalmicusを示唆する所見として鼻の先に水疱を認める状態があり、Hutchinson signとして知られる

 

 

強い耳の痛み、顔面筋麻痺、皮疹(耳道や耳介の水疱)はvaricella zoster virusによる顔面神経への感染によっておこるRamsay Hunt syndromeを示唆する。治療が遅れると聴力喪失、永久的な顔面筋麻痺を起こしえるため耳鼻科へのコンサルトが必要になる

 

 

 

 

 

Treatment

 

合併症として帯状疱疹後神経痛があり、帯状疱疹の皮疹発症後3ヶ月以上持続する疼痛として定義される(9)。帯状疱疹後神経痛を認める30〜50%の患者で1年以上疼痛が持続する(10)

 

 

他の合併症には視覚障害や聴覚障害があり、神経系合併症には脳血管障害、脊髄炎、脳神経麻痺、末梢神経麻痺、多発神経根障害などがある。皮疹に細菌感染の合併も時折認められる。免疫不全患者ではvaricella zosterによる呼吸器、中枢神経系の感染のリスクが高まり致命症となりえる

 

 

 

経口抗ウイルス薬としてfamciclovir、valacyclovir、acyclovirが免疫能正常患者の帯状疱疹治療薬としてFDAに認可されている。famciclovirとvalacyclovirが投与回数および薬物動態上優れているため、より好ましい。上記3つの全ての薬剤がウイルス複製を阻害することによって神経障害を制限し疼痛の期間を減らすとされている

 

 

合併症を伴わない帯状疱疹を認める免疫能正常の成人患者419人で行われたRCTではプラセボと比較してfamciclovirは帯状疱疹後神経痛の疼痛期間中央値を約4ヶ月から約2ヶ月に減らすことが示された(11)。他のRCTではfamciclovirの3つのregimens(750mg1日1回、500mg1日2回、250mg1日3回)を比較した結果、帯状疱疹の治癒および疼痛消失に対する効果は全て同等であった(12)。また同試験においてfamciclovirとacyclovirは帯状疱疹の治癒および疼痛消失に対する効果が同等である事が認められた。3つ目のRCTではvalacyclovirとacyclovirが皮疹の治癒に対する効果が同等であった(13)。しかしvalacyclovirの方がacyclovirに比べ、急性の疼痛および帯状疱疹後神経痛の疼痛期間をより減少させた(6ヶ月間疼痛を有した患者はvalacyclovir投与グループでは19.3%、acyclovir投与グループでは25.7%)。valacyclovirとfamciclovirを比較したblinded RCTでは帯状疱疹に対する効果が同等であったが、valacyclovirの方がよりcost-effective($83.90 vs $140.70 per course)であった(14)

 

 

famciclovirおよびvalacyclovirが利用できない場合はacyclovirを選択する

 

 

3つのclinical trialsで経口acyclovir 800mg1日5回投与を皮疹出現72時間以内に開始した場合、ウイルス排出期間および新たな皮疹の発症期間を減らし、皮疹治癒を促進することが確認された(15,16,17)

 

 

 

 

皮疹発症72時間以内の経口抗ウイルス薬

 

Famciclovir 500mg 1日3回 7日間

 

Valacyclovir 1g 1日3回7日間

(上記は米国で認可された投与方法だが、valacyclovir 1.5g 1日2回も免疫能正常で18歳以上の合併症を伴わない帯状疱疹患者に対し安全で効果的であり、かつadherenceを向上させるかもしれない(18)

 

Acyclovir 800mg 1日5回7日間

 

 

 

clinical trialsは抗ウイルス薬投与を皮疹発症72時間以内の患者に限っており、それ以降の患者では適切な試験が行われていない。エビデンスはないが、皮疹発症72時間以降の患者でも新たな皮疹形成が続く、皮膚・運動・神経・眼合併症を伴う、免疫不全、などの場合は抗ウイルス薬投与が推奨される

 

 

 

cost-benefitの面からも合併症、特に帯状疱疹後神経痛のリスクが高い50歳以上の帯状疱疹患者への治療が推奨される。若年者で軽度の疼痛あるいは皮膚所見が限局されている場合は、強い疼痛あるいは持続する疼痛のリスクが比較的低いので抗ウイルス薬治療は患者ごとに考慮される

 

 

抗ウイルス薬局所投与は効果が低いため推奨されない

 

 

抗ウイルス薬治療が帯状疱疹後神経痛の発症を減らすかどうかは明らかでない。最近のcochrane reviewでは経口acyclovirは帯状疱疹後神経痛の発症を減らさないと結論づけ、また他の抗ウイルス薬についてもエビデンスは十分でないとしている(19)

 

 

免疫不全患者で皮膚および臓器に播種する重度の帯状疱疹の場合はacyclovir静注治療を行うべきである。RCTではacyclovir 500mg/m² 静注8時間毎(腎機能正常)7日間治療がプラセボに比べ免疫不全患者の帯状疱疹の皮膚・臓器播種を減らすことが示された(20)。acyclovir静注は中枢神経合併症、特に脊髄炎をきたす場合にも全ての患者に投与されるべきである。この推奨はcase reportsに基づいている(21)。免疫能正常患者でも帯状疱疹が臓器に進展する場合はacyclovir静注が考慮されるが、この推奨を支持するprospective studiesに基づくdataはない

 

 

herpes zoster ophthalmicusは間質性あるいは神経栄養性角膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、上強膜炎、網膜壊死などの眼科合併症に進展するリスクがあり、その結果眼あるいは周囲組織に永久的な障害を与えうる重篤な病態である。抗ウイルス薬治療を行わない場合およそ50%の患者で上記のいずれかの合併症を併発する(22)。controlled, prospective clinical trialsでは経口acyclovir治療が後発性の眼科的炎症性合併症の頻度を50-60%から20-30%に減少させることが示された(23)。herpes zoster ophthalmicusの患者は経口抗ウイルス薬で、たとえ発症から72時間以上経過していても、治療されるべきである。眼科的合併症を示唆する所見、あるいは鼻の先の皮疹など眼科合併症に進展するリスクを有する症候を認める場合は眼科コンサルトを行う必要がある。重度のherpes zoster ophthalmicusの場合はacyclovir静注が考慮されるが、これを支持するclinical trialsに基づくdataはない

 

 

 

Pain control 

帯状疱疹による疼痛は日常生活に支障をきたしうる。医師は神経性疼痛を過小評価すべきでなく、たとえ皮膚所見が限局されている場合でも強い疼痛をきたす場合があることを念頭に入れておく必要がある。したがって積極的な疼痛管理が必要となる。急性の疼痛管理に早期介入することで帯状疱疹後神経痛のリスクを減らせるかもしれない

 

 

軽度の疼痛の場合はacetaminophenやibuprofenで十分である。中等度から重度の場合で抗ウイルス薬と鎮痛剤でコントロールできない場合は、oxycodoneなどの短期作用型の麻薬性鎮痛剤を、屯用でなく、定期的に投与することを検討すべきである。gabapentinのような抗痙攣薬や三環系抗うつ薬を病態の早い過程で追加することで疼痛コントロールの助けになるかもしれない。ただamitriptylineなどの三環系抗うつ薬は高齢者で重篤な副作用を起こす可能性があるので注意を要する

 

 

カプサイシン局所投与は疼痛を増悪させうるので帯状疱疹急性期に行うべきではない。帯状疱疹後神経痛には使われることがある

 

 

 

Corticosteroid

cochrane reviewではcorticosteroid投与が帯状疱疹後神経痛の発症を防ぐことを支持するエビデンスはないと結論づけている(24)。しかし、それ以外の利益もあると信じて経口corticosteroidを投与する医師もいる。一つのRCTではacyclovirにprednisoloneを追加投与することで皮疹の治癒を促進し、中等度から重度の疼痛を減らすことが示されたが、急性期の軽度の疼痛では効果が確認されなかった。またprednisoloneは帯状疱疹後神経痛の発症頻度、および疼痛が消失するまでの時間を減らさないことが確認された(25)。50歳以上の患者のみで行われた他のRCTではacyclovirとprednisoneの併用で急性の疼痛を有意に減少させることが認められた(26)

 

 

50歳以上で中等度から重度の疼痛を有する免疫能正常の帯状疱疹患者では抗ウイルス薬に経口prednisone(60mg/dから開始、10-14-day tapering course)を追加投与することを検討すべきである

 

 

 

Hospitalization

多くの帯状疱疹は外来管理が行われるが、播種性帯状疱疹、中枢神経合併、眼科的合併症などをきたす場合は入院による経過観察が必要になる。疼痛が非常に強くてコントロールできない場合も入院による疼痛治療を行う場合がある

 

 

 

水痘患者に比較すれば、帯状疱疹患者のウイルス伝染リスクは低いと考えられているが、急性期には乳児、幼児、妊婦および免疫不全患者との接触は避けるべきである。ウイルスは主に直接の接触によって伝搬する。また播種性帯状疱疹の場合などでは空気を介しても伝搬しうる。studyではvaricella zoster virus DNAが帯状疱疹患者13人中9人の病室の空気サンプルから検出されたと報告している(27)。専門家は局所に限局する帯状疱疹患者に接触する場合はstandard precautionと手袋の使用を推奨している。重度の免疫不全患者が帯状疱疹を発症した場合は伝染性がなくなるまで厳格なairbornおよび接触における隔離を行う必要がある。播種性帯状疱疹を発症した全ての患者においてairbornおよび接触における隔離を行う必要がある(28)

 

 

 

Other complications

 

対側麻痺

varicella zoster virusは中枢神経系血管炎を起こし、trigeminal zosterの対側麻痺をきたす脳梗塞様症状を発症する場合がある(21)。病態はvaricella zoster virusが三叉神経第一枝から直接脳血管に侵入することで、皮疹と同側の内頚動脈あるいはその分枝に炎症を起こし発症すると考えられている。herpes zoster ophthalmicusの後発性合併症として対側麻痺が起こり、皮疹発症から神経症状発症までの平均期間は7週間であるが、最大6ヶ月との報告もある。herpes zoster ophthalmicus発症から数週から数ヶ月後に片側麻痺をきたした患者ではvaricella zoster virusに関連する中枢神経系血管炎の可能性を考慮する必要がある(21,29)

 

 

multifocal vasculopathy

varicella zoster virusの中枢神経への播種が免疫能正常患者において稀にmultifocal vasculopathyを発症する。これは免疫不全患者により多く認められる(21)。帯状疱疹の急性期あるいは経過後に意識障害あるいは神経所見を認める場合はvaricella zoster virusによるmultifocal vasculopathyの可能性を考慮する必要がある。TIA、脳梗塞、急性あるいは亜急性のせん妄などが、頭痛、髄膜刺激症状、発熱、失調、痙攣などの他の症状を伴って発症しうる。たとえ皮疹がなくてもmultifocal vasculopathyがTIAや脳梗塞の原因となりうる。40%のvaricella zoster virus vasculopathyの患者では皮疹が認められなかった。症状は帯状疱疹発症の30日前から発症6ヶ月後まで起こりえる。適切に治療された帯状疱疹患者での発症も報告されている。varicella zoster virus vasculopathyの診断基準はMRIあるいはCTにて虚血所見を認め、かつ髄液のPCR assayでvaricella zoster virus陽性が確認されることである。病理学的検査では中枢神経小血管の血管炎であることが示唆されている。herpes zoster血管炎に対する抗ウイルス薬治療を前向きに調べた試験はないが、acyclovir静注が有効であったとの報告は存在する

 

 

 

 

 

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Annals of Internal Medicine

IN THE CLINIC

7 August 2018