レジデントノート

米国にて内科修行中。何ができるか模索している過程を記録していく

Parkinson病

 

Parkinson病はアルツハイマー病に次いで二番目に多い神経変性疾患である(1)。長らく運動系の障害と考えられてきたが、感覚、感情、認知、自律神経系にも影響する非運動系の症状も有する

 

年齢とともに罹患率が増え、65歳以上の1%、80歳以上の3%で疾患が認められる(2)

 

原因はよく理解されていないが、遺伝的素因と環境要因に影響されていると考えられている。β-glucocerebrosidaseをコードしている遺伝子の変異は最も大きい遺伝的リスクファクターである(オッズ比>5)(3)。環境的リスクファクターとしては農薬への暴露歴、井戸水の摂取、農業従事、頭部外傷歴などがある(4)

 

 

 

Diagnosis

 

Parkinsonismとはbradykinesiaと安静時振戦あるいはrigidityを認める臨床症状を表した言葉である(5)。ParkinsonismはParkinson病、あるいは非典型的神経変性Parkinsonian disordersから神経変性疾患でない二次的な原因までを含む病的な状態によって起こされるものである

 

Parkinson病では振戦、bradykinesia、rigidityが片側から始まり、病期の進行とともに反対側へも広がるが、病期の全体を通して症状の非対称性は保たれる(5)

 

振戦の振動数は3〜7Hz(1Hz:1秒あたり1回)で安静時に認められる。上肢により顕著であるが、下肢、顎にもみられる。安静時振戦は手をいっぱいに広げたその数秒後に遅れて認められるが、essential tremorではその直後から認められる違いがある(6)

 

bradykinesiaは動作全体が遅くなること、反復運動疲労が特徴である。多くの患者がbradykinesiaを筋力低下、気だるさ、倦怠感と表現する。表情が乏しくなる、ボタンやタイピングなどの細かい動作が困難になる、書く字が小さくなる(micrographia)、寝返り、椅子から立ち上がったり、車から出ることが困難になる、歩幅が短くなる、足を引きずる、などの症状として現れる

 

rigidityは関節の受動運動に対する抵抗性として認められる。これは運動の速度や方向に依存しない(lead pipe rigidity)。時折cogwheelingとして知られる歯車様の抵抗を認める場合もあるが、この症状は一般的でも特異的でもない(5)。rigidityは体のどの部位にも認められる可能性があり、stiffnessや疼痛の原因となる

 

歩行やバランスの変化も認められる。典型的なParkinson病の歩行は短い歩幅、遅いペース、方向転換に複数回のステップを要する、ねこ背姿勢、腕振りの減少、等である。軽度の不安定性は早くから認められるが、著明な不安定性や初期5年以内での転倒は他の疾患の可能性を考慮する必要がある(4, 5)

 

 

医師は安静時振戦、動作緩慢、こわばり、歩行やバランスの変化を問診する必要がある。また表情の変化、声の大きさの低下(hypophonia)、書く字が小さくなること(micrographia)、そして、嗅覚の変化、便秘、起立時の立ちくらみ、抑うつ気分、不安、記憶低下、睡眠の変化などの非運動系の症状も確認する必要がある(7)

 

 

夢をみている間の通常の筋力麻痺が欠如し、夢を動作にうつしてしまうrapid eye movement sleep behavior disorderについても確認する必要がある。この症状は夢をみている間に叫んだり、蹴ったり、殴ったりする、と家族から報告されることが多い。この症状はParkinson病と診断される数年から十数年前まで先行して認められる場合がある(8)

 

Parkinsonismの原因となる薬剤の服用歴も確認する必要がある。抗精神薬(quetiapineとclozapineは除く)、ドーパミン抑制性の制吐剤、valproic acid、lithiumなどである(9)。家族歴、頭部外傷歴、農薬暴露歴も聞く必要がある

 

 

 

 

Parkinson病診断基準

 

Mandatory criteria

Parkinsonismはbradykinesiaと以下のうち一つを持つものとして定義される

・安静時振戦

・rigidity

 

Supportive criteria

・安静時振戦

・ドーパミン薬への反応

・治療薬剤に誘導されるdyskinesia

・嗅覚障害

 

Exclusion criteria

病歴

・ドーパミン剤への反応欠如(十分な投与量、適度な重症度)

・現在あるいは最近(6〜12ヶ月以内)のドーパミン抑制剤の投与

・Parkinsonismの原因となる他の疾患の診断(水頭症、脳炎、外傷、血管障害)

 

身体所見

・小脳症状(運動失調、dysmetria(運動距離測定障害))

・前頭葉性認知症や進行性失語を含む早期認知症

・核上性垂直注視麻痺(眼球上下随意運動の障害、反射による眼球運動は保たれる)

・Parkinsonismが下肢に限局

・皮質症状(失語(言語障害)、失行(習得されたタスクを行えない)、皮質感覚障害(light touchや痛みは感じるが、手に置かれた物体を認識できない))

 

画像検査

・normal functional imaging of presynaptic dopamine(dopamine transporter scan)

 

Red flags

・5年以上進行を認めない

・5年以上非運動系症状を認めない(嗅覚障害、便秘、REM sleep behavior disorder)

・対称性Parkinsonism

・早期の歩行障害(5年以内に車椅子)

・早期の頻発する転倒(3年以内)

・早期の重篤な自律神経障害(5年以内の起立性低血圧、尿失禁)

・早期の重篤な延髄障害(5年以内の理解困難なspeech、嚥下障害)

・吸気喘鳴

・錐体路症状(反射亢進、upgoing toe)

・早期の重篤な手や頸のdystonia(筋緊張異常)(10年以内)

 

 

exclusion crieteriaが一つでもあればParkinson病を除外。red flagsが1つか2つ認められても、supportive criteriaが1つか2つあれば相殺されるが、red flagsが3つ以上ある場合は診断が除外される(5)

 

 

 

 

 

身体診察

 

外眼運動、表情、声の大きさ、体幹・四肢運動の速度、筋緊張、歩行を評価(10)

 

振戦は手をひざの上において、あるいは仰臥位にて評価。頭の中で計算をさせる、あるいは歩行にて誘発される

 

bradykinesiaは人差し指と親指をタップさせる、手を開く・閉じる、腕を回内・回外させる、足を踏み鳴らす、などの反復運動をさせて評価する。運動のスピードや振幅が漸次減少するかを見る。スピードが減少せず緩慢さが一定の錐体路障害や筋力低下、あるいは小脳失調を示唆する運動リズム不和などとbradykinesiaを鑑別する必要がある

  

rigidityは四肢の受動運動によって起こり、反対側での反復運動を行うよう指示することでより症状が強調される。rigidityと鑑別されるべきspasticityは受動運動の方向や速度によって変わる違いがある

 

体幹の動きと歩行も評価する必要がある。腕を組んだまま椅子から立ち上がらせ、廊下を歩かせる。ねこ背姿勢、歩行、方向転換に何ステップ要するか、腕の振り、freezingするか、などを評価する。歩行時にだんだん加速して止まることが困難になるfestinationが認められる場合がある。pull testによって姿勢反射を確認する。検者は患者の後ろに立ち、患者の両肩を後ろ側に強く引くことでバランスを失わせるようにする。転倒しないように注意する必要があるが、正常の姿勢反射では姿勢の回復に2歩以上要しない

 

 

診断

病歴と身体診察によって診断される。最近Parkinson病の診断基準がMovement Disorder Society Task Force (5)によって改定された。まずbradykinesiaと安静時振戦あるいはrigidityの存在によって定義されるParkinsonismを確認しなければならない。Parkinsonismの存在だけではParkinson病とは診断できない。続いてsupportive criteriaとexclusionary criteriaを評価しなければならない。安静時振戦、ドーパミン剤への反応、治療薬誘導性dyskinesia、嗅覚障害からなるsupportive criteriaの有無を記載する。続いてexclusion criteriaとred flagsの欠如を記載する。exclusion criteriaが一つでもある場合、あるいはred flagsが3つ以上ある場合は診断が除外される。red flagsが1つや2つある場合でも同等のsupportive criteriaによって相殺される(5)

 

 

検査

所見が典型的でred flagsがない場合は追加の検査などは必要ないが、水頭症、びまん性血管疾患、腫瘍などの構造的疾患を除外するためにMRI検査が行われることが一般的である。特に症状が左右対称である、片側だけに限局している、下肢に限局してParkinsonismを認める、早期から起こる転倒、臨床経過が早い、などの場合は画像検査が重要になる(4)

 

positron emission tomography and single-photon emission computed tomography(SPECT)がParkinson病に典型的なpresynaptic dopaminergic systemの異常の検知に有効である。Parkinsonismとessential tremorが臨床的に鑑別が困難な場合に有効な123 I-ioflupane dopamine transporter SPECTがFDAに承認されている。この検査は非典型的神経変性ParkinsonismとParkinson病を鑑別することはできないが(11)、検査が陰性であった場合はParkinson病を除外診断できる(12)

 

Parkinsonismを認める患者が40歳以下であった場合は血清ceruloplasmin、24時間尿によるcopper level、眼科紹介にてKayser-Fleischer ringsの評価を行ってWillson病の鑑別を行う必要がある

 

 

 

鑑別疾患

 

神経変性性非典型的Parkinsonism

  

Lewy bodies dementia

central feature:認知症

core feature:Parkinsonism、認知機能の変動、幻視、REM sleep behavior disorder

診断にはcentral featureと二つのcore featureが必要

additional feature:Parkinsonism発症前あるいは発症一年以内に認知症発症、dopamine blockerに対しhigh sensitivity

possible diagnostic strategies:dopamine transporter SPECTの異常(Alzheimer病との鑑別を行う、Parkinson病とは鑑別できない) 

 

  

多系統萎縮症(multiple system atrophy)

core feature:自律神経障害、小脳性失調、Parkinsonism

additional feature:早い進行、早期から転倒、重度の自律神経障害(起立性低血圧、尿失禁)、対称性の運動障害、L-domaへの反応がない、あるいは限られる、REM sleep behavior disorder、中枢性無呼吸、吸気喘鳴、家族歴を認めない運動失調

possible diagnostic strategies:MRIで小脳あるいは橋の萎縮を確認できるかもしれない、dopamine transporter SPECT(他の失調性疾患との鑑別を行う、Parkinson病とは鑑別できない)

 

 

進行性核上性麻痺(progressive supranuclear palsy)

core feature:外眼運動障害(垂直運動が限局あるいは緩慢)、姿勢不安定(早期から重度)、Parkinsonism(rigidity、freezing)

additional feature:早い進行、早期に後方への転倒、早期の構音障害と失語、早期の前頭葉認知症、対称性の運動障害、L-dopaへ治療抵抗性、顔面のdystonia(不随意で持続的な筋収縮)、驚いた表情、頸進展の不随意運動

possible diagnostic strategies:MRIで中脳萎縮を認めるかもしれない、dopamine transporter SPECT(Parkinson病とは鑑別できない)

 

 

大脳皮質基底核変性症(corticobasal degeneration)

core motor feature:非対称性のParkinsonism、dystonia、myoclonus(突発的に不随意運動を繰り返す)

core cortical feature:失行(以前に習得されたタスクを行えない)、皮質感覚障害、alien-limb phenomenon(四肢がさまよう)

(診断は1〜2つのcore motor featureと1〜2つのcore cortical featureが必要)

additional feature:左右での差が大きい、早い進行、四肢がdystonic postureで固定、L-dopaへ抵抗性、振戦は通常欠如、早期の認知機能障害(前頭葉タイプ)、臨床症状は大脳皮質基底核症状と呼ばれ、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、Alzheimer病などで認められる 

possible diagnostic strategies:MRIで頭頂葉の非対称性が認められるかもしれない

 

 

 

二次性Parkinsonism

 

血管性Parkinsonism

clinical characteristic:下腿のParkinsonismとして知られ、顔や上肢は比較的症状が少ない、ガニ股で遅く引きずる歩行、freezingや姿勢不安定性が認められる、錐体路症状(反射亢進、upgoing toes)も認められる

additional feature:びまん性の微小血管病変を認める患者で症状は徐々に進行、繰り返す脳梗塞患者で急に発症し、段階的に病状が進行、MRI正常にて除外診断

possible diagnostic  strategies:MRIにて大脳基底核、大脳半球、脳幹、びまん性白質血管病変などを含む脳梗塞の所見を認める

 

 

正常圧水頭症(normal-pressure hydrocephalus)

clinical characteristic:三徴は歩行障害(ガニ股、緩慢、magnetic gait(足の挙上低下)、freezing)、尿失禁、認知症である。三徴と画像検査にて診断が示唆されるが、過剰診断が多い、large-volume CSF除去試験にて確定診断はできないが、脳室腹腔シャント術への治療反応性の予測に使われる

additional feature:脳萎縮が水頭症と評価されうる。血管性あるいは非典型的神経変性性Parkinsonismも水頭症として誤診される場合がある

possible diagnostic  strategies:CTやMRIにて非閉塞性水頭症を検知し、びまん性の萎縮や血管病変を評価できる。CSF flow試験も診断に役立つかもしれない。large-volume (>30mL) CSF除去試験にて速やかな改善を認める

 

 

薬剤性Parkinsonism

clinical characteristic:現在あるいは最近(6〜12ヶ月以内)の特定の薬剤の使用歴(定型あるいは非定型抗精神薬(clozapineと低量のquetiapineは除く)、tetrabenazine、metoclopramide、prochlorperazine、valproic acid、 lithium、amiodarone)

additional feature:Parkinsonismを認める場合はドーパミン阻害剤を中止する必要がある、中止した後6〜12ヶ月間症状が持続あるいは悪化する場合は他の原因である可能性が高い

possible diagnostic  strategies:dopamine transporter SPECTが正常(この場合は滅多に適応とならないが抗精神薬が中止できないhigh-riskな精神疾患患者の場合は考慮される)

 

 

Toxin-or metabolic-related parkinsonism

clinical characteristic:マンガン、一酸化炭素、二硫化炭素、MPTP(methyl-phenyl-tetrahydropyridine)、シアン化物、などへの暴露、低酸素血症後、副甲状腺機能異常、などは全てParkinsonismに関連する

additional feature:稀なトキシンへの暴露歴あるいは特定の代謝性疾患の存在が診断の鍵となる

possible diagnostic  strategies:MRIが時に対称性の大脳基底核異常を認める

 

 

  

外傷後Parkinsonism

clinical characteristic:重度の頭部外傷による昏睡からの回復後すぐに認められる。また慢性外傷性脳症として知られる繰り返す脳震盪を経験した場合に遅れて発症することがあり、行動および認知機能の変化がみられる

additional feature:急性の場合は病歴が鍵となる。慢性外傷性脳症の診断基準は確立されていないが、行動、情動、認知に関わる症状がおこる

possible diagnostic  strategies:MRIは脳の急性障害を確認できるが、慢性外傷性脳症の所見は通常非特異的である

 

 

脳炎後Parkinsonism

clinical characteristic:通常特定のウイルス性脳炎の回復後にParkinsonismが認められる。oculogyric crisis(注視クリーゼ・眼球上転発作)や不規則な呼吸を認める

additional feature:典型的にはウイルス性脳炎後すみやかに認められる

possible diagnostic  strategies:MRIで時に大脳基底核両側性の障害を確認できる。急性期にはCSFにてウイルス性脳炎の所見を認める

 

 

 

腫瘍、感染、頭蓋内出血に関連するParkinsonism

clinical characteristic:腫瘍、侵襲的な感染、頭蓋内出血による障害が大脳基底核におよぶ事に関連する

additional feature:経過は通常、急性あるいは亜急性で、他の神経症状を呈する。免疫不全患者におけるHIV、トキソプラズマ、真菌などの感染でみられる。Creutzfeldt-Jakob病などでは亜急性の認知症とともに認められる

possible diagnostic  strategies:MRIにて大脳基底核、両側の白質、あるいはびまん性の構造変化が認められる。CSFにて悪性疾患、感染、Creutzfeldt-Jakob病などの所見を確認できる場合がある

 

 

 

 

Willson病 

clinical characteristic:若年発症(40歳以下)、不規則な安静時および動作性振戦、dystonia、構音障害、Parkinsonismを特徴とする進行性の運動性障害、認知機能異常も後期にみられ不可逆的な障害となる

additional feature:染色体劣性遺伝で神経症状が肝疾患に先行して認められる。40歳以下のすべての運動障害性患者でWillson病のスクリーニングを行う必要がある

possible diagnostic  strategies:血清ceruloplasmin、24時間尿によるcopper level、slit lamp examinationによるKayser-Fleischer ringsの評価を行う。肝生検が必要になる事は稀。遺伝子検査が可能であるがsensitivityは限られている

 

 

 

他の状態

 

essential tremor

clinical characteristic:上肢に認められる対称性の動作性振戦、頭部や声にも認められる場合がある。腕をいっぱいに伸ばしたすぐ後から認められる。書字や食事摂取へ影響する場合がある。安静時には認めず、bradykinesiaもない

additional feature:最もよくみられる振戦疾患。家族歴やエタノール摂取にて改善することがよくみられるが確定診断には必須でない

possible diagnostic  strategies:dopamine transporter SPECTが正常

 

 

 

dopa-responsive dystonia

clinical characteristic:足のdystoniaとして症状があらわれ、全体に広がる場合がある。Parkinsonismが著明になる時には低量のL-dopaに劇的で持続的な反応を示す

additional feature:染色体優勢遺伝で若年発症。小児や若年者に足のdystoniaを認めた場合は疑う

possible diagnostic  strategies:dopamine transporter SPECTが正常、遺伝子検査によるguanosine triphosphate cyclohydrolase Iあるいはtyrosine hydroxylase遺伝子の変異を確認

 

 

 

 

 

 

Treatment

 

exercise

exerciseは運動機能およびfunctional outcomesに利益があり、全ての患者に推奨される(13)。high-intensity resistance training、balance therapy、physical therapyなどの様々な方法があり、バランス障害、歩行のfreezing、stiffnessなどの特定の症状に対し効果が認められているが、どの方法が他より優れているということはない(13)。exerciseとphysical therapyが薬物治療にて改善しない歩行やバランス障害に対する治療の鍵となる。exerciseをやめると数ヶ月以内にその利益が失われる。 exerciseのneuroprotective roleが実験モデルから推定されているが、臨床的には証明されていない(14)

 

diet

Parkinson病において食事制限は推奨されていない。便秘を防ぐために十分な線維を、また骨粗鬆症予防のためにビタミンDおよびカルシウム摂取が推奨される。L-dopaを服用している場合は栄養アミノ酸の腸管吸収が競合阻害されるため、食事摂取の30〜45分前に服用しなければならない。Parkinson病の患者は体重減少のリスクがあるため、蛋白摂取制限は推奨されない

 

 

drug therapy

薬物治療は症状が機能的、職業的、あるいは社会的ゴールを障害し始めた時に開始することが推奨される。治療は対症療法的なものなので、症状が軽度で問題とならない場合は薬物治療を始める必要はない。将来、disease-modifying treatmentが利用可能になった場合は全ての患者に早期の治療開始が考慮される(15)

 

 

 

 

 

Dopamine agonist

pramipexole、ropinirole、rotigotine、apomorphine

mechanism of action:後神経節受容体でのドーパミン作用を促す

dosage:pramipexole 1.5-4.5mg/d in 3 divided doses、ropinirole 6-18mg/d in 3 divided doses、rotigotine 4-8mg/d once daily (patch)、apomorphine 2mg per dose 皮下注(off periodsに対するbridge)

adverse effect:嘔気、立ちくらみ、幻覚、眠気、睡眠発作、dyskinesia(舞踏病様不随意運動)、impulse control disorder、下肢浮腫、混乱、起立性低血圧、便秘

note:若年者での第一選択薬、L-dopaの投与量を抑えるための補助薬、apomorphineはrapid-onsetの注射薬で重度のoff periodsに対しレスキュー治療として使われる

 

 

L-dopa

mechanism of action:ドーパミン前駆体。通常aromatic amino acid decarboxylaseをブロックするcarbidopaと併用され、L-dopaの末梢での副作用を減らす

dosage:oral immediate-release carbidopa-L-dopa 10/100, 25/100, 25/250、初期量300-600mg/d in 3 divided doses、必要に応じて徐々に1800-2000mg/d in 3-6 divided dosesに増量

extended-release carbidopa-L-dopa 50/200mg once at night (L-dopa available in 95 to 245mg)、L-dopa量で850 to 2450mg投与

carbidopa-L-dopa enteral gel、portable infusion pumpで十二指腸内チューブを介して投与

adverse effect:嘔気、立ちくらみ、眠気、混乱、幻覚、投与開始数年後からdyskinesiaやwearing-off(薬が切れて症状が再発)がみられる

note:最も効果的な治療。65歳以上の患者の第一選択薬。若年者での第二選択薬。controlled-release carbidopa-L-dopaは夜間の症状を改善する。extended-release carbidopa-L-dopaとenteral gel formulationは運動機能が変動する患者での投与間でのwearing-offを減らす

 

 

 

carbidopa

mechanism of action:末梢酵素であるaromatic amino acid decarboxylaseをブロックし、末梢神経でL-dopaが分解されることを防ぎ、中枢神経でのL-dopaのbioavailabilityを高める

dosage:通常25mgのcarbidopaが100mgのL-dopaと併用される。L-dopaの末梢神経での副作用を防ぐために1日75-100mgが必要で、最大450mgまで投与される

adverse effect:なし

note:嘔気や立ちくらみなどのL-dopaの末梢神経での副作用を認める場合は追加のcarbidopaが処方される

 

 

 

抗コリン剤

trihexyphenidyl、benztropine

mechanism of action:線条体でのアセチルコリンをブロックする

dosage:trihexyphenidyl 3-12mg/d in 3 divided doses、benztropine 1-6mg/d in 2-3 divided doses

adverse effect:口腔乾燥、dry eye、排尿障害、便秘、混乱、記憶障害、立ちくらみ

note:振戦やrigidityを改善するがbradykinesiaに対する効果はない。70歳以上の高齢者では投与が制限される。膀胱機能不全や流涎では改善がみられる

 

 

amantadine

mechanism of action:グルタミン酸受容体をブロック、ドーパミン放出も促す

dosage:100-300mg/d in 1-3 divided doses

adverse effect:浮腫、網状皮斑、不眠、幻覚、混乱

note:dyskinesiaを改善、振戦にも効果があるかもしれない、高齢者では注意が必要

 

 

catechol-O-methyl tranferase inhibitor

entacapone、tolcapone

mechanism of action:末梢でのL-dopaの代謝を減少させることで中枢神経でのL-dopaのbioavailabilityを高める

dosage:entacapone 200mg(L-dopa投与毎に。最大1600mg/d)、tolcapone 300-600mg/d in 3 divided doses

adverse effect:dyskinesiaを増やすかもしれない、嘔気、tolcaponeは肝障害を起こしうる

note:L-dopaの効果および作用時間を増やす。entacaponeは尿の色をオレンジに変える。tolcaponeは肝障害のモニターが必要。opicaponeは肝障害を起こさず、wearing-offを改善することに効果的

 

 

MAO-B阻害剤

selegiline、rasagiline、safinamide

mechanism of action:MAO-B enzymeを阻害、神経節でのドーパミン作用を増強、safinamideはグルタミン酸放出を阻害

dosage:selegiline 5mg each morning and at noon、rasagiline 1-2mg once daily、safinamide 50-100mg once daily

adverse effect:嘔気、不眠、幻覚、稀にSSRIと併用でserotonergic crisis(見当識障害、混乱、発熱、振戦、myoclonus、下痢、紅潮)

note:rasagilineとselegilineは最初の単剤治療薬として、あるいはdopamine agonistあるいはL-dopaに追加投与される場合がある。wearing-offを改善するが、dyskinesiaを悪化させる可能性がある。safinamideは進行した病態で追加薬として使われ、dyskinesiaを悪化させることなくwearing-offを改善する

 

 

 

 

多くの患者でL-dopa投与開始数年後からwearing-off effect between doses(血漿濃度が低下して運動系症状が再発)やdyskinesia(血中濃度が最大になった時にみられる舞踏病様不随意運動)がみられるようになる。これらは病状の進行とドーパミン受容体の拍動的な刺激によっておこる(16)

 

 

 

 

 

治療薬調節

運動系症状の進行に基づき患者毎にドーパミン作動系治療薬を調整する必要がある

 

dyskinesiaが患者にとって問題とならない場合は治療を行う必要がない。治療が必要な場合はamantadineやclozapineなどが有効であるかもしれない(16)。dopamine agonistあるいはMAO-B阻害薬を使用している患者ではその投与量を減らすことでdyskinesiaが改善する。L-dopaの投与量を小さくし、投与間隔を短くすることでdyskinesiaを改善するかもしれない。しかしこの方法はwearing-offを悪化させる可能性がある(17)

 

 

次の薬剤投与までにwear offが認められる場合は、L-dopaの投与間隔を短くするか、その作用時間を延長するcatechol-O-methyl transferase inhibitors(entacapone, tolcapone, opicapone)やMAO-B阻害剤(rasagiline, safinimide)を追加投与する(17, 18)。dopamine agonistsの追加もwearing-offを改善する。しかしこれら全ての方法はdyskinesiaを悪化させうる。最近のstudiesにて抗てんかん薬zonisamideの追加治療がwearing-offを改善する効果が確認されたが、まだこの治療はoff-labelである(19)。MAO-B阻害とグルタミン酸放出阻害の新たな混合薬であるsafinamideはdyskinesiaを悪化させることなくwearing-offを改善させる(18)。重度の、あるいは突発性のwearing-offを認める患者ではdopamine agonist注射薬であるapomorphineがレスキュー薬として使われる。即効性があるが、効果は1時間だけである(20)

 

 

 

 

 

治療薬副作用の対応

 

嘔気はドーパミン作動薬でよくみられる副作用であるが、軽度の嘔気は通常耐性が獲得される。L-dopaが原因となる場合はcarbidopaを追加することで効果がみられる。嘔気が持続する場合はdomperidoneが効果的とされているが、FDAに承認されていない。metoclopramideやprochlorperazineなどのドーパミン阻害抗嘔気薬はParkinsonismを悪化させるので投与を避けるべきである

 

 

眠気もdopamine agonistを服用している患者でよくみられる。突発性で抵抗性の睡眠発作が認められる場合はL-dopaに変更すべきである

 

 

impulse control disorderはdopamine agonistの副作用として認められる。過剰なギャンブル、買い物、食事摂取、性行動は治療中の10-15%の患者で認められる(7)。患者は自ら告白することがないため、医師はこれらの症状について頻回に問診する必要がある。もしこれらの症状が問題となる場合は投与量を減らす、あるいは中止する必要がある。しかし、これらの対応は運動系症状を悪化させるので、L-dopaに変更する必要がある。impulse cotrolができない場合は手術療法も検討される場合がある

 

 

 

 

 

nonmotor symptoms

Parkinson病の非運動系症状は睡眠、情動、認知、消化器、自律神経等を制御する中枢の障害によっておこる。これらの症状は日常生活を阻害し、運動系症状以上にquality of lifeを低下させる(7) 

 

 

sleep 

nighttime sleep disorderdaytime hypersomnolenceがよくみられる。不眠は睡眠-覚醒サイクルの障害、薬剤、夜尿、運動系症状、あるいはrestless leg syndrome、睡眠時無呼吸、REM sleep behavior disorderなどのsleep disorderとの合併、など様々要因で起こる(21)。運動系症状がParkinson病によるものである場合はcontrolled-release L-dopa rotigotine patchなどの長期作用型ドーパミン作動薬を考慮する必要がある。restless leg syndromedopamine agonistL-dopagabapentinで効果が認められるかもしれない。REM sleep behavior disorderParkinson病でよくみられ、melatoninclonazepamなどに反応しうるが、鎮静作用で転倒のリスクとなるため高齢者では注意が必要となる。睡眠剤の効果に対するエビデンスは限られているが、不眠ではzolpidemeszopiclonetrazodonedoxepinなどが検討される(21)。日中の過剰の眠気にはmodafinilが考慮される(21)

 

 

 

神経精神症状

軽度のうつ病から軽度から重度の不安症はParkinson病でよくみられる(7)。頻回にうつ病のスクリーニングを行う必要があるが、動作緩慢、表情の消失、倦怠感、睡眠障害などのParkinson病の症状とoverlapするため認識されないことが多い(2)。気分障害はドーパミン作動薬やMAO-B阻害剤で改善する場合がある(23)。ドーパミン抵抗性うつ病にはSSRIや三環系抗うつ薬などが効果を認めるかもしれない。studiesの数は限られているが、nortriptylinedesipramineが最も効果を認められている(24)。しかし、副作用の少なさからSSRIbupropionが使われる場合が多い

 

モチベーションやgoal-directed behaviorの喪失として定義されるapathy(無気力)がParkinson病でみられることが多い。quality of lifeの低下、caregiverの負担増加に関連するが治療法は確立されていない(22)

 

 

psychosisはドーパミン作動薬の副作用、病気の進行に伴う後期症状として認知機能低下とともに認められる(7)。早期にpsychosisが認められる場合はLewy body dementiaのような他の疾患の可能性を示唆する。psychosisParkinson病における施設入所の最大のリスクファクターであり、死亡率上昇とcaregiverのストレス増加に寄与する(23)。最もよく見られるpsychosisは錯覚から幻覚にいたるまでの視覚上のmisperceptionである。Parkinson病に関連するpsychosis治療の最初のステップは感染、代謝障害、薬物副作用などの可逆的な原因の有無を確認し治療することである。そして段階的にParkinson治療薬を調整していく。まずdopamine agonistを中止、続いてL-dopa以外の薬剤を中止、最後にL-dopaの投与量を減量する(23, 24)。もしpsychosisが持続する場合は薬物治療を開始する。コリンエステラーゼ阻害剤が認知症を伴う患者に有効であるかもしれず、通常耐用性が良い。もし抗精神薬が必要な場合はclozapinequetiapinepimavanserinのみが使用できる(22, 24)。他のドーパミン阻害抗精神薬は運動系症状の悪化をもたらすため使用すべきでない

 

軽度の認知機能障害はParkinson病患者でよく見られ、早期症状の25-30%にのぼる(25)。治療者はまず薬剤、代謝異常、ホルモン異常、睡眠時無呼吸、硬膜下血腫などの可逆的な認知機能障害の原因を探す必要がある。コリンエステラーゼ阻害剤が中等度の利益があるかもしれないが、認知症を伴うParkinson病患者の治療薬としてFDA承に認されているのはrivastigmineのみである(24)。Parkinson病患者の軽度の認知症に効果が確認されている治療法はない

 

 

 

消化器症状

よく見られる消化器症状は唾液分泌過多、消化不良、便秘である

 

唾液分泌過多はL-dopa、抗コリン剤glycopyrrolate、ボツリヌストキシンA or Bの唾液腺への投与などで改善するかもしれない(24)

 

消化不良はParkinson病の早期では少ないが、後期に認め、薬物治療に抵抗性を示す。ドーパミン作動剤が切れている間に嚥下機能の悪化を認める場合があり、その場合は作用時間の長い治療薬や食事と薬物服用の時間調整によって効果がみられるかもしれない。speech pathologistへ紹介し、誤嚥の評価を行う必要がある

 

便秘治療は食事の調節、水分摂取、運動、膨張性薬剤、便軟化剤、下剤などで治療を行う。domperidonepolyethylene glycollubiprostoneなどが効果的であるかもしれない(24, 26)

 

 

 

自律神経症状

自律神経症状には起立性低血圧、尿症状、勃起不全などがある

 

尿貯留症状には尿意切迫、頻尿、夜間多尿などが排尿困難よりも多く認められる(27)。まず膀胱感染症を除外し、定期的な排尿および夜間の水分制限を促す必要がある。尿貯留症状を認める特定の患者(過活動性膀胱)ではoxybutyninのような抗コリン剤が効果を認めるかもしれないが、Parkinson病患者でのエビデンスは不十分であり(24, 27)、認知機能を悪化させる可能性がある。β3-adrenergic agonitsであるmirabegronは尿貯留症状の代替薬として投与されるが、Parkinson病患者でのstudyはない(27)

 

 

起立性低血圧の治療には塩分および水分摂取の増量、compression stockingがある。fludrocortisone、選択的α1-agonistであるmidodrine、コリンエステラーゼ阻害薬pyridostigmineなどが神経性起立性低血圧に有効であるかもしれないが、Parkinson病患者におけるエビデンスは限られている(24, 26)。これらの薬剤はpyridostigmieを除いてすべて仰臥位での血圧上昇の原因となる

 

 

 

経口摂取の低下、手術前、薬剤の間違いなどでドーパミン作動性治療薬を急に撤退した場合にはParkisonismが急性に悪化し、体温上昇や混乱などが認められ、neuroleptic malignant syndromeと類似する症状がみられ、Parkisonism hyperpyrexia syndromeと呼ばれる。速やかなドーパミン作動薬の再開とsupportive therapyが必要になる(28)

 

 

 

手術療法 

手術療法には視床切除術や淡蒼球切除術あるいはdeep-brain stimulationがある。淡蒼球切除術はすべての中心的な運動系症状のコントロールに効果的である一方、視床切除術は振戦のみを改善する。切除術による治療は不可逆的な合併症をきたしうる。したがって可逆的でプログラムできるdeep-brain stimulationが手術治療のスタンダードとなっている(29)。FDAによってParkinson病に対し片側あるいは両側の視床下核や淡蒼球内節のdeep-brain stimulationが承認されている。どちらのターゲットも薬剤治療と比較して、中心的な運動系症状の改善、機能的な時間の増加、wearing-offの減少、dyskinesiaの減少などを認めている(29, 30)

 

525人のParkinson病患者に対して行われたRCTでは両側の淡蒼球内節の刺激、両側の視床下核の刺激、最適薬剤治療が比較検討された。primary outcome6ヶ月後におけるdyskinesiaに障害されないon stategood motor function)の時間とされた。deep-brain stimulationを受けた患者ではdyskinesiaに障害されないon time4.6時間延長した一方で、薬剤治療を受けた患者ではon timeの延長が認められなかった。またquality of life scoredeep-brain stimulationのグループで改善を認めた(30)

 

Deep-brain stimulationの候補となる患者は治療抵抗性で生活に支障をきたす振戦を認める、L-dopaによる治療で頻回のwearing-offdyskinesia、他の副作用などを認める場合などである。認知症、重度の治療されていないうつ病、重度の姿勢障害、非典型的Parkinsonismなどは適応とならない(28)

 

 

 

 

Prognosis

Parkinson病は進行性の神経疾患であるが、その進行度は患者によって異なる。振戦優位の患者では無動性rigidityを認める患者に比べ、認知機能障害が起こりにくい(15)。運動系症状が適切に治療されれば多くの患者で受け入れられるquality of lifeを長い間送ることができる。姿勢障害、嚥下障害、認知症、psychosisなどの薬剤抵抗性の症状は病期の後半でquality of lifeを低下させ、生存率に影響を与える(7, 15)

 

 

 

 

 

 

 

1

Mason AR, Targeting the low-hanging fruit of neurodegeneration., Neurology, 2014, vol. 83 (pg. 1470-3)

2

Pringsheim T, The prevalence of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis., Mov Disord, 2014, vol. 29 (pg. 1583-90)

3

Sidransky E,  Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson's disease., N Engl J Med, 2009, vol. 361 (pg. 1651-61)

4

Kalia LV,  Parkinson’s disease. Lancet, 2015, vol. 386 (pg. 896-912)

5

Postuma RB,  MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease., Mov Disord, 2015, vol. 30 (pg. 1591-601)

6

Dirkx MF,  The nature of postural tremor in Parkinson disease., Neurology, 2018, vol. 90 (pg. e1095-e1103)

7

Schapira AHV,  Non-motor features of Parkinson disease., Nat Rev Neurosci, 2017, vol. 18 pg. 509 

8

Postuma RB,  Parkinson risk in idiopathic REM sleep behavior disorder: preparing for neuroprotective trials., Neurology, 2015, vol. 84 (pg. 1104-13)

9

López-Sendón J,  Drug-induced parkinsonism., Expert Opin Drug Saf, 2013, vol. 12 (pg. 487-96)

10

Suchowersky O,  Practice Parameter: diagnosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology., Neurology, 2006, vol. 66 (pg. 968-75)

11

Ba F,  Dopamine transporter imaging as a diagnostic tool for parkinsonism and related disorders in clinical practice., Parkinsonism Relat Disord, 2015, vol. 21 (pg. 87-94)

12

Marek K,  Longitudinal follow-up of SWEDD subjects in the PRECEPT Study.  Neurology, 2014, vol. 82 (pg. 1791-7)

13

Bloem BR,  Nonpharmacological treatments for patients with Parkinson's disease., Mov Disord,  2015, vol. 30 (pg. 1504-20)

 

14

Ahlskog JE, Does vigorous exercise have a neuroprotective effect in Parkinson disease?, Neurology, 2011, vol. 77 (pg. 288-94)

15

Poewe W,  Parkinson disease., Nat Rev Dis Primers, 2017, vol. 3 pg. 17013 

16

Homayoun H,  Facing the unique challenges of dyskinesias in Parkinson's disease., Future Neurol, 2012, vol. 7 (pg. 127-43)

 

17

Fox SH,  International Parkinson and Movement Disorder Society evidence-based medicine review: update on treatments for the motor symptoms of Parkinson's disease., Mov Disord, 2018

 

18

Schapira AH,  Assessment of safety and efficacy of safinamide as a levodopa adjunct in patients with Parkinson disease and motor fluctuations: a randomized clinical trial., JAMA Neurol, 2017, vol. 74 (pg. 216-24)

19

Murata M,  Zonisamide improves wearing-off in Parkinson's disease: a randomized, double-blind study., Mov Disord, 2015, vol. 30 (pg. 1343-50)

20

Auffret M,  Pharmacological insights into the use of apomorphine in Parkinson's disease: clinical relevance., Clin Drug Investig, 2018, vol. 38 (pg. 287-312)

21

Loddo G,  The treatment of sleep disorders in Parkinson's disease: from research to clinical practice., Front Neurol, 2017, vol. 8 pg. 42 

22

Goldman JG, Neuropsychiatric issues in Parkinson disease., Continuum (Minneap Minn),  2016, vol. 22 (pg. 1086-103)

23

Gallagher DA,  Psychosis, apathy, depression and anxiety in Parkinson's disease., Neurobiol Dis,  2012, vol. 46 (pg. 581-9)

24

Seppi K,  The Movement Disorder Society evidence-based medicine review update: treatments for the non-motor symptoms of Parkinson's disease., Mov Disord, 2011, vol. 26 Suppl 3 (pg. S42-80)

25

Aarsland D,  Cognitive decline in Parkinson disease., Nat Rev Neurol, 2017, vol. 13 (pg. 217-31)

26

Zesiewicz TA,  Practice Parameter: treatment of nonmotor symptoms of Parkinson disease: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology., Neurology, 2010, vol. 74 (pg. 924-31)

27

Sakakibara R,  Parkinson’s Disease Subcommittee, The Neurourology Promotion Committee in The International Continence Society. A guideline for the management of bladder dysfunction in Parkinson's disease and other gait disorders., Neurourol Urodyn, 2016, vol. 35 (pg. 551-63)

28

Robottom BJ,  Movement disorders emergencies. Part 1: hypokinetic disorders., Arch Neurol,  2011, vol. 68 (pg. 567-72)

 

29

Okun MS,  Deep-brain stimulation for Parkinson's disease., N Engl J Med, 2012, vol. 367 (pg. 1529-38)

30

Weaver FM,  Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patients with advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial., JAMA, 2009, vol. 301 (pg. 63-73)

 

 

 

 

 

 

 

IN THE CLINIC

Annals of Internal Medicine

4 September 2018