レジデントノート

米国にて内科修行中。何ができるか模索している過程を記録していく

肺高血圧

 

肺血管床は通常抵抗が低く、全身循環のおよそ15〜20%の圧で全心拍出量を収容できる容量がある。肺高血圧では上昇した肺動脈圧が拍出量を維持しようとする薄い壁でできた右室に負荷をかける。効果的な治療なしでは、進行する右室機能不全が症状の悪化をもたらし、通常死に至る。肺高血圧は左心疾患あるいは肺疾患によって引き起こされる場合が多く見られる。頻度は少ないが、肺血管自体に内因する過程によって起こる場合もある。肺高血圧の原因を鑑別することは適切な評価を要し、また必須となる。なぜなら原因によって対応が異なることおよび不適切な治療は重篤な害をもたらす可能性があるからである

 

 

診断およびスクリーニング

正常の肺動脈収縮期圧(pulmonary arterial systolic pressure: PASP)は15〜30mmHg、拡張期圧は4〜12mmHg、平均圧は9〜18mmHgである。現在の定義では平均肺動脈圧(mean pulmonary arterial pressure: mPAP)が25mmHg以上の場合に肺高血圧とされる。現在WHOによって5つのカテゴリーに分類され、それぞれで肺動脈圧上昇の原因、自然経過、治療が異なっている

 

肺動脈高血圧(WHO group 1)は毛細血管前肺細動脈に血管病因を有する特異的な血行動態を持つものとして定義される。この血行動態的定義を満たすためには平均肺動脈圧は25mmHg以上で肺動脈楔入圧(pulmonary capillary wedge pressure: PCWP)が15mmHg以下でなければならない

 

肺高血圧の最も多い原因は左心疾患に基づく左房圧上昇と慢性的な肺静脈圧上昇によるものである。肺静脈圧上昇をきたす左心疾患の主なものは左室収縮能不全および拡張能不全、僧帽弁あるいは大動脈弁疾患である。肺静脈抵抗は長期の肺静脈圧上昇とともに上昇する

 

慢性肺疾患は肺実質の破壊、肺血管の絞扼、低酸素による肺血管収縮などを起こし、肺高血圧をきたしうる。最も多い原因は慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。特発性肺線維症などのような線維性肺疾患、膠原病性血管疾患によるびまん性肺実質疾患(強皮症やSLEなど)なども肺高血圧の原因となる。閉塞性睡眠時無呼吸もこのカテゴリーに含まれる

 

肺塞栓症後の患者4%が慢性血栓塞栓性肺高血圧をきたす(1)。症状が進行して肺高血圧が認識され、その原因が評価されるまで静脈血栓塞栓のイベントが認識されない場合もある

 

左心疾患、慢性低酸素性肺疾患、慢性血栓塞栓症がない場合は、肺高血圧が内因する肺血管障害による”肺動脈高血圧”に起因するものであるかもしれない。これは進行的な血管内膜、中膜、外膜の障害による肺血管抵抗の上昇が関与している。遺伝的素因あるいは膠原血管病、HIV、肝疾患、左右シャントを伴う先天性心疾患、メタンフェタミンなどの刺激薬使用歴などのリスクファクターなどによっておこる場合がある。リスクが同定できない場合に肺動脈高血圧は”特発性”と呼ばれる

 

 

 

 

肺高血圧の原因

肺動脈高血圧(WHO group 1)

左心疾患による肺高血圧(肺静脈高血圧)(WHO group 2)

慢性肺疾患/低酸素血症による肺高血圧(WHO group 3)

塞栓症による肺高血圧(慢性血栓塞栓性肺高血圧、腫瘍塞栓)(WHO group 4)

その他の原因(サルコイドーシス、リンパ性閉塞)(WHO group 5)

 

 

 

 

症状

進行する呼吸困難が肺高血圧で最もよく見られる症状である。これが半分以上の患者で最初に見られ、最終的にはおよそ85%にまで認められる(2)。労作性呼吸困難はよく見られる症状であり、また肺高血圧は比較的頻度が少ないため、患者同定のために疑いをもつよう意識する必要がある。疾患に対する認識が向上しているが、発症から診断まで遅れることが多く、肺動脈高血圧の20%までの患者が診断に2年以上かかると報告されている

 

他の症状には倦怠感(26%)、胸痛(22%)、失神あるいは失神前症状(17%)、下肢浮腫(20%)、動悸(12%)などがある(2, 3)

 

 

心臓超音波検査

心臓超音波検査は肺高血圧を評価するために最も良い検査の一つである。肺動脈収縮期圧は心臓超音波検査によって三尖弁逆流速度から算出される推定右室圧を下大静脈外観から推定される中心静脈圧に加えることによって推定される。多くの患者で肺動脈収縮期圧の近似値を得ることが可能だが、正確な三尖弁逆流のエンベロープが得られない場合は情報が限られる。右房および右室拡大、肥大、右心機能不全の所見は肺動脈収縮期圧の正確な推定よりも重要である。なぜならこれらの所見は原因にかかわらずより重篤な病態を示唆するからである。心臓超音波検査による肺動脈収縮期圧の推定は肺高血圧の評価に有用であるが、疾患の正確な重症度および治療反応を評価する場合には適切ではない。特定のタイプの肺高血圧に対する特異的治療を考慮する場合は、右心カテーテル検査が必須となる。心臓超音波検査のみでは肺動脈高血圧を診断できない

 

 

 

他の検査

肺高血圧の原因診断あるいは除外のために他のいくつかの試験が必要となる。たとえ肺塞栓症の既往がなくても慢性血栓塞栓症を除外するため換気血流スキャンを行わなければならない。肺塞栓症が認識されていない場合が多く見られるからである。CT肺血管造影は肺高血圧の重要で治療できうる原因除外には感度が十分には高くないと考えられている。臨床症状、呼吸機能検査、胸部レントゲンからびまん性肺疾患が疑われる場合には胸部CTが有用であるかもしれない。睡眠時無呼吸の可能性がある場合は睡眠検査を考慮しなければならない

 

 

 

肺高血圧の評価

膠原血管病のための自己抗体検査

BNPあるいはNT-proBNP

胸部レントゲン

血算

心臓超音波検査

心電図

電解質/クレアチニン

HIV血清検査

肝機能検査(ALT, AST, ALP, T-bil)

安静時および労作時酸素飽和度

ポリソムノグラフィー

呼吸機能検査(スパイロメトリ、肺容量、拡散能)

放射性核種拡散血流検査

右心カテーテル

6分間歩行距離

 

 

 

他の試験も疾患の重症度評価、治療選択および治療反応評価に有用である。ヘモグロビン酸素飽和度を安静時および労作時に測定しなければならない。BNPもあるタイプの肺高血圧の重症度と相関を認める。特に肺動脈高血圧の場合、あるいは肺高血圧が収縮性左心不全に関連する場合などである。最初の診断時のBNPが150pg/mL以上の肺動脈高血圧患者は悪い予後と相関し、また治療開始後にBNP 180pg/mL以上が持続する場合も予後が悪い(4)。NT-proBNPが1400pg/mL以上の場合も予後不良との相関を見せる(5, 6)。BNPおよびNT-proBNPは肺動脈高血圧と左心疾患に起因する肺静脈高血圧の両方で上昇する可能性があり、両者を鑑別できない。6分間歩行試験は肺高血圧の機能的影響の評価を行うことができ、予後とも相関を認める。連続的な試験も治療反応の評価に有用であるかもしれない

 

 

 

心臓カテーテル検査

肺動脈高血圧の診断確定には右心カテーテルが必須であり、肺血管に対する特異的な内科的治療を開始する前に行わなければならない。また以前に認識されていなかった左心機能不全および肺静脈高血圧の同定にも有用である。たとえ肺高血圧が左心疾患に関連するものであっても、肺高血圧の診断の確定および重症度評価のためにも右心カテーテルを考慮しなければならない。弁膜性心疾患および心移植適応に関する治療オプションに影響を与える可能性があるからである。同様に慢性肺疾患に関連する肺高血圧の血行動態が分かることで、開胸肺生検、治療オプション、肺移植のタイミングの考慮などに関する意思決定に影響を与えられる。右心カテーテルは肺高血圧の患者において安全な手技で、合併症率は1.1%で、最も多く関連するものが静脈アクセス、不整脈、迷走神経反射による血圧低下などである。手技による死亡は稀で0.05%と報告されている(7)

 

 

 

 

肺動脈高血圧の診断

肺高血圧の存在(平均肺動脈圧が25mmHg以上)

肺静脈高血圧の欠如(左房あるいは肺動脈閉塞圧(楔入圧)が15mmHg以下)

肺血管抵抗上昇(>3 Wood units)

重度の慢性低酸素性肺疾患(重度の慢性閉塞性肺疾患など)あるいは慢性血栓塞栓症の除外

 

 

 

 

 

 

治療

適切な治療は肺高血圧の原因に依存し、慢性心疾患あるいは肺疾患を持つ患者ではその元になる状態に対する治療にフォーカスすることとなる。通常これにより症状および肺の血行動態が改善する

 

酸素療法は安静時、労作時および睡眠時に酸素飽和度90%以上を維持する量を投与すべきである(8)。アイゼンメイジャー症候群をきたし右左シャントを伴う患者では酸素投与による利益が証明されていない

 

原因によらず肺高血圧が右心不全をきたす場合は利尿剤治療が必須になる。最適な投与量に関するデータは少ないが、利尿剤(塩分制限と頻度の体重評価とともに)によって右心不全の症状を伴う患者の体液過剰および呼吸困難を最小限にすることが必須となる

 

 

 

左心疾患による肺高血圧の治療

臨床において左心疾患に関連する肺高血圧が最もよく見られるものである。左心疾患における肺高血圧は直接肺動脈圧を下げる試みよりも左心疾患自体に対する治療を行う必要がある。プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ5阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤などが左心疾患を伴う肺高血圧において調べられてきたが結果は思わしいものではなかった(9, 10, 11)。左心弁疾患、特に僧帽弁狭窄症による肺高血圧がよく調べられてきた。僧帽弁の治療後、肺動脈圧は多くの場合正常にもどる。反応は速やかにあるいは6ヶ月以内に現れる(12)

 

 

 

肺疾患による肺高血圧

COPDに関連する肺高血圧の治療において唯一効果が認められているのは酸素投与である(13)。治療はその元となる睡眠時無呼吸、COPD、肺疾患の最適化を目指す必要がある。低酸素血症を防ぐ酸素投与、適応があれが呼吸理学療法を利用することである(14)。睡眠時無呼吸は夜間酸素飽和度低下および低酸素性肺血管収縮を介する肺高血圧の促進を最小限にすべく積極的な治療を行うべきである。肺疾患による肺高血圧に対し肺動脈高血圧治療は現在推奨されていない(15)。びまん性肺疾患、COPDに対する肺血管拡張薬を投与した臨床試験において効果は認められず、これらの薬剤は換気血流不均等を悪化させ、より重度の低酸素血症をもたらす結果となった(16, 17)

 

 

 

慢性血栓塞栓症による肺高血圧治療

慢性血栓塞栓症は他の肺高血圧とは異なり、外科的手技である肺血栓内膜摘除術(pulmonary thromboendarterectomy: PTE)が治療選択となり治癒する可能性がある(18)。慢性血栓塞栓症の患者でPTEが適応とならない場合、あるいはPTE後に肺高血圧が残存する場合は経験のある施設における肺動脈バルーン形成術(balloon pulmonary angioplasty: BPA)が推奨されるかもしれない。慢性血栓塞栓症の診断が考えられる場合は効果的な抗凝固療法を開始し、専門施設に紹介する必要がある。肺高血圧に対する内科的治療がPTEやBPAの機械的治療を行う施設での評価を遅らせてはならない。外科的にアクセスできる疾患の多くの場合はPTE成功後も症状の改善が維持され、専門施設での外科的治療による死亡率は5%以下である(19, 20)。PTE後に肺高血圧が残存する患者あるいは外科的治療の適応とならない患者においては可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤リオシグアト治療が血行動態エンドポイントと6分間歩行距離などの機能的アウトカムを改善し、少なくとも1年間は効果が維持されたと報告されている(21, 22)

 

 

肺動脈高血圧の治療

肺動脈高血圧の治療は一般的に”バックグラウンド”治療と肺動脈高血圧特異的治療に分けられる。バックグラウンド治療には前述のように利尿剤と酸素投与が含まれる

 

肺動脈高血圧に対するカルシウムチャネル拮抗剤の使用は右心カテーテル時の血管反応性検査に好反応を示した患者に限定すべきである。利益を認めるのは少数であるが(およそ10%以下)、それらの患者では多くの場合反応が数年持続し良き予後を示す。これらの薬剤は経験的に投与すると血行動態不安定化、症状悪化、あるいは死亡をきたす可能性もあるため、右心カテーテルにて血管反応性が明らかに示されない限り使用すべきではない

 

現在認可されている肺動脈高血圧治療は病因に関連する3つの分子経路をターゲットとしている。肺動脈高血圧の治療選択と決定は主に疾患の重症度とリスクによって決められる(23)

 

 

肺動脈高血圧治療薬

プロスタサイクリン・プロスタサイクリン受容体作動薬

エポプロステノール、イロプロスト、トレプロスチニル、セレキシパグ

 

エンドセリン受容体拮抗薬

アンブリセンタン、ボセンタン、マシテンタン

 

PDE5拮抗薬

シルデナフィル、タダラフィル

 

可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬

リオシグアト

 

 

 

臨床的数値(機能状態や6分間歩行距離など)と心不全に関する検査値(NT-proBNP、心臓超音波検査のハイリスク所見(心嚢液)、右心不全を表す血行動態(右房圧上昇と心係数低下))、右心障害を示唆する所見(超音波上の右心拡大あるいは右心機能不全あるいは測定された血行動態指標)を統合して疾患の重症度が決定される

 

現在のガイドラインでは低リスク群では単剤治療で開始することをサポートしている。しかし新たに診断された肺動脈高血圧患者の多くでは併用療法が推奨される(23, 24)。治療反応に対する評価をフォローアップしなければならない。もし患者が3〜6ヶ月後も中等度あるいは高リスクのままである場合は低リスクとなるまで治療をエスカレートしなければならない。NYHAIIIあるいはそれ以上の全ての患者では、特に他の肺動脈高血圧治療にもかかわらず高リスクのままである場合には、プロスタサイクリン非経口投与治療を考慮しなければならない

 

 

 

 

 

肺移植

肺動脈高血圧特異的治療にて改善を認めない場合は肺移植の評価を行うことが適切となる。重度の右心不全あるいは急速に病態が悪化する場合は早期の肺移植チームへの紹介を考慮しなければならず、肺動脈高血圧治療の反応を待つことによって紹介を遅らせてはならない

 

 

 

 

運動

運動が制限されることによる患者の身体機能低下を避ける、あるいはそれを改善させることが重要となる。肺高血圧では節度ある運動は禁忌でなく、患者に受容できる範囲での活動性を保つことを促す必要がある。軽度の息切れは受容されるが、重度の呼吸困難、運動性めまい、失神前状態、胸痛などをきたすほどの運動は避けるべきである。等尺性運動(固定抵抗に対して筋緊張を加える)は運動性失神をきたす可能性があるため避けるべきである

 

心不全あるいは進行した肺疾患による肺高血圧を呈する患者ではリハビリテーションプログラムに参加することが可能である。モニターされた運動プログラムは安定した肺動脈高血圧の患者において運動耐容能および生活の質の向上が認められ、内科的治療の補助的な役割を担う

 

 

 

 

予後

肺高血圧は心不全やCOPDなどと関連する多くの場合において予後不良とみなされている。心不全の場合は右心カテーテルにおける肺動脈圧の上昇が強い死亡予測因子とされ、特に心筋炎や右心機能低下などの場合である。同様にCOPD患者では重度の肺高血圧が悪い予後を示唆する

 

従来、肺動脈高血圧も予後不良とされてきた。National Institutes of Health Registry on Pulmonary Hypertensionによる1981年に開始された187人の特発性肺動脈高血圧患者の評価において生存期間中央値は2.8年で、1年生存率は68%であったと報告されている(3)。特異的治療が行われる近年に得られたアウトカムは向上したが、依然肺動脈高血圧は重篤な疾患である。多施設で行われたREVEAL(Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management)Registryでの2716人から得られたデータでは生存率がそれぞれ以下のようであった;1年:85%、3年:68%、5年:57%、7年:49%(25, 26)

 

 

 

 

 

 

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インザクリニック

2021年4月