脂質異常症 - レジデントノート

脂質異常症は動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease (CVD)）の主要なリスクファクターである

生活習慣の改善はtotal cholesterol, HDL, LDL, triglycerideに良き影響を及ぼすためAHA (American Heart Association)はすべての成人に健康的な食事、定期的な運動、および禁煙を推奨している（1）。しかしUSPSTF (U.S. Preventive Services Task Force)は食事や身体活動などの生活習慣の改善だけでは十分には脂質の値を減らさず、多くの高脂質症患者は治療ゴールを達成するために薬物治療を必要とすることを指摘している（2）

何歳から脂質異常症のスクリーニングを始めたらよいかははっきりしていない

USPSTFは35歳以上の全ての男性および45歳以上のすべての女性（動脈硬化性冠動脈心臓病（atherosclerotic coronary heart diease (CHD)）のリスクがある場合はそれぞれ20～35歳、20～45歳）において脂質異常症のスクリーニングを行う事を推奨している（1）

（CHDのリスクがあると見なされるのは以下の場合である：冠動脈リスクファクター（注1）がある、早発性CHDの家族歴、遺伝性を示唆する脂質異常、高脂質症を示唆する身体所見（3））

National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III（NCEP-ATPIII）はCHDのリスクの有無にかかわらず20歳以上のすべての成人にスクリーニングを行うことを推奨している（4）

（このスクリーニングの推奨は健康習慣を促す事、社会の認識を増やす事、および高リスクの患者を発見する事といった目的に基づいている（5）。しかし、早期に一律にスクリーニングを行うこととリスクファクターに基づいて若年者にスクリーニングを行うこととの比較における有用性および費用対効果は不明である）

65歳以上の成人にスクリーニングを行う事の有用性はmoderate-quality evidenceに基づいて認められている。65歳以上の成人は基本的にCHDの高いリスクを有し、脂質異常症への介入を行う事で利益を得られる可能性が高まる（6）

年齢にかかわらずCHDおよびCHD risk-equivalent（注2）の患者では脂質の値を測定すべきである

米国のほとんどの機関は成人における脂質異常症のスクリーニングを少なくとも５年に1回行うことを推奨している

（ACC/AHAは20～78歳において4-6年毎、CVDのリスクがある場合はより頻繁に空腹時脂質値のスクリーニングを行う事を推奨。NCEP-ATP IIIは20歳以上に5年毎空腹時脂質値の測定を推奨。USPSTFは35歳以上に5年毎、脂質値が正常の場合はより低頻度で、脂質値が高い場合はより頻繁に測定することを推奨（USPSTFは空腹時および非空腹時両方を脂質値として認めている））

181人の一般内科外来患者における空腹時 vs 非空腹時における脂質値測定を比較した試験において両者間で total cholesterolおよびHDLの値において臨床的に重要な違いは認められなかった（6）。また20～95歳の成人33391人に行った空腹時および非空腹時における脂質値を比較したcross-sectional population studyにおいては通常食摂取による脂質値の変化はわずかであることが確認され、非空腹時の脂質値も心血管イベントの予測に有用であると報告している（7）

NCEP-ATP IIIは最初のスクリーニングにtriglycerideの測定とLDL値算定を含むことを推奨している。USPSTFは脂質値の評価にtriglyceride測定を含む事を推奨していない（3）（LDLおよびtriglycerideの測定は治療のガイダンスには有用であるが、リスク予測には利益をもたらさないと報告されている（3））

2013年にAmerican College of Cardiology (ACC)とAHAはLDLおよびHDLの値を治療のゴールとして目指す治療にはエビデンスが認められないと結論づけている（1）

新しいガイドラインはCVDを有する患者に禁忌でない限り、高用量スタチンを投与し、LDLの値を少なくとも50％減らすことを推奨している

脂質異常症を診断した時には心血管リスクを予測する必要がある。リスク評価が一次予防のために治療を開始するかどうかのガイダンスになる

リスクの評価には脂質値のみを考慮、あるいはリスクファクターを数えるのみで行うよりも、特定の式を使ってリスクを算定することでより正確な評価が可能である。現在米国にはいくつかのアルゴリズムがある

・Framingham Risk Score

・ACC/AHA Arteriosclerotic Cardiovascular Disease Risk Estimator

・Reynolds Risk Score

心血管リスクの算定にACC/AHAのelectronic toolが利用可能である

www.cvriskcalculator.com/

cardiovascular risk scoreによってCVDを予測することは、特に米国以外のpopulationにおいては、妥当性がないと考えている専門家もいる（8）。現在のrisk calculatorsはリスクを過剰に評価してしまう可能性があるため、それを使い薬物治療によって利益を得られる患者を特定すること、およびその治療のガイダンスとすることにはpredictive valueを欠いている（9）。これらの使用がスタチンの過剰処方および投与量増加につながり、他剤との併用で副作用を導きうると考えている医師も多くいる

リスクの算定によっても治療を行うかどうかが不明瞭な場合は、家族歴、high-sensitivity CRP、冠動脈石灰化スコア、ankle-brachial indexなどをも考慮する

初回CVDのリスク予測に以下の事項も追加した方がよい、あるいは追加しない方がよいという推奨はない：アポリポプロテインB、慢性腎臓病、アルブミン尿、cardiorespiratory fitness

一旦治療を開始すればその後終生続く可能性があるため、患者のリスク評価は重要であり、その意思決定は治療開始前に患者と治療者で共有されることが望ましい

脂質異常症には様々な脂質の異常が含まれるが、一般的にはtotal cholesterol 240mg/dL以上、LDL 160mg/dL以上、triglyceride 200mg/dL以上、HDL 40mg/dL以下の組み合わせで定義される

機関毎による推奨や測定タイミングなどの違いはあるものの、baselineとしてtotal cholesterol, LDL, HDL, triglycerideを測定することが一般的である。CVD既往の患者、あるいは非常に高いリスクを有する場合はリポプロテイン、アポリポプロテインB、アポリポプロテインA1を追加測定することも検討される

血液サンプルは空腹時（12時間）に採取することが望ましいが、total cholesterolとHDLは非空腹時においてもほとんど違いがない（10）。triglycerideが400mg/dLを超える場合は空腹時に採取を行う必要があるが、多くの場合、非空腹時脂質値もリスク評価として使用することが受け入れられる

10-year riskが12%を超える場合はmoderate-doseのスタチンを投与することによって5年間のCVDリスクを20～30%減らすことができることを臨床試験が示唆している（1, 11）

triglyceride値は治療のprimary targetではないが、prospective epidemiologic studiesにおいてtriglycerideの上昇がCADのリスクに関連することが示され（12）、prospective studiesのmeta-analysisではtriglyceride上昇がCADの独立したリスクファクターであることが示された（13）

triglycerideは非空腹時には20%まで増加するため空腹時に採取される必要がある

triglyceride上昇とCADは男性よりも女性の方がより強く関連するようである（13）

triglycerideが500mg/dL以上の場合は膵炎発症のリスクがあるため治療が必要となる

HDLが40mg/dL以下の場合は動脈硬化イベントのリスクが上がり、1mg/dL下がる毎に冠動脈リスクが2～3%上昇する（14）。またmeta-analysisではHDLが13mg/dL上昇することで死亡率が30%が減少することが示された（15）

二次性脂質異常症の原因には甲状腺機能低下症、閉塞性肝疾患、ネフローゼ症候群、腎不全、コントロール不良糖尿病、喫煙、飲酒がある。また薬剤（注3）も脂質異常に寄与する。二次性脂質異常症の原因を治療することで脂質降下剤が不必要になる場合があるので、これらの疾患の可能性を評価することは重要である

脂質異常症の患者には薬物治療をするしないにかかわらず生活習慣改善の重要性を伝える必要がある。NCEP-ATP IIIのTherapeutic Lifestyle Change Dietを適応すればLDLを5～15%下げることが可能とされている（4）。National Health and Nutrition Examination SurveyによればLDLが15%下がれば、コレステロール降下剤の必要性を14%から5%に減らすことが可能であるとしている

2013年ACC/AHAガイドラインでは心血管リスクを減少させるために果物、野菜、ナッツ、whole grainsを多く含む食事、一価不飽和脂肪酸の油（ココナッツオイルやかカノーラオイルなど）、低脂肪乳製品、などの摂取を、また動物製品よりも鶏肉や魚などを摂取することを強調している（16）

中等量のアルコール摂取、禁煙、減量、定期的な運動はHDLを10%まで上昇させることができる（16）

治療

First Step：健康的な生活習慣を促す（健康的な食事、定期的な運動、禁煙、健康的な体重維持）

Second Step：リスク評価

Third Step：患者と治療者が治療の意思決定を共有、脂質降下剤投与の利益・リスクおよび費用を議論

Fourth Step：薬物治療開始

二次予防はCVD既往がある患者に適応され高用量スタチン治療が推奨される

一次予防はCVD既往がなく心血管イベントのhigh risk な患者に適応され（1）、次の三つのカテゴリーに分類される

・LDLが190mg/dL以上

・40～75歳、LDL 70～189mg/dL、糖尿病の既往

・40～75歳、LDL 70～189mg/dL、CVD 10-year riskが7.5%以上

ACC/AHAガイドライン2013は脂質降下剤としてスタチンを投与することを推奨している（1）。スタチンはLDLを下げるのみでなく、CVD既往およびCVD発症リスクの高い患者両方で心血管イベントの発生を減らすことが多くのlarge-scale, high-quality clinical trialsで確認されている

スタチンへの追加薬として新たな脂質降下剤が出てきているが、これらの薬剤単独では動脈硬化性疾患のリスクを下げない。たとえば ezetimibe はNPC1L1蛋白に作用してLDLを下げるが、単独投与で心血管イベントを減らすことが確認された試験はなく（17）、PCSK9 inhibitor においても同様の結果であった（18, 19, 20）

ナイアシンはHDLを上げ、triglycerideを下げる目的で使われてきたが、もはや脂質異常症のroutineの治療薬としては推奨されない。HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events)においてナイアシンはclinical benefitが認められず、耐糖能異常、消化管症状、筋骨格症状、皮疹、頭痛、痛風、感染などの副作用を起こすことが確認された（21）

一次予防薬としてフィブレート、bile acid-binding resin、omega-3 fatty acid supplement、planto sterol or stanol、ナイアシンの投与は推奨されない

投与量上限のスタチン単剤投与に反応しない脂質値の非常に高い患者に対し併用薬剤投与が考慮されるべきである

IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial)においてスタチンにezetimibeを併用することで心血管end pointを改善することが確認された（22）。しかしその利益は小さく、2016年にU.S. Food and Drug AdministrationはIMPROVE-ITの結果はCVDのhigh risk患者に ezetimibe投与を推奨するには不十分であると発表している

FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) trialにおいて中用量あるいは高用量のスタチン治療にPCSK9 inhibitorを追加することで心血管outcomeが改善されることが示された（23）。しかし薬剤は高価であるため、患者と治療者は費用対効果について議論する必要がある

治療の第一ゴールは生活習慣の改善であり、第二ゴールは心血管イベントのリスクを減らすことである。 LDLの値を減らすことはもはや治療ゴールではない

治療開始後の患者モニターの間隔に対する強いエビデンスは認められていないが、開始６週間後に空腹時脂質を測定することが妥当である

フォローのたびに肝機能検査を行うことを提唱する医師もいるが、スタチンによる肝障害は考えられていた以上に少なくAmerican College of Physicians ガイドラインではスタチン治療中の患者に肝機能検査をすることを推奨していない（1）。しかし、スタチン治療を開始する場合は最初の年はbaseline、3ヵ月後、12ヵ月後に肝機能検査をする必要がある。クレアチニンキナーゼもbaselineとして測定すべきである

治療薬剤

スタチン

・atrovastatin (10-80mg/d)

・fluvastatin (20-80mg/every night)

・lovastatin (10-60mg/everning meal/every night)

・pravastatin (10-80mg/bedtime)

・rosuvastatin (5-40mg/d)

・simvastatin (5-80mg/evening meal)

・pitavastatin (2-4mg/d)

安全性と効果について多くの試験で研究されている

LDLを22～63%低下させる

副作用

肝酵素上昇（比較的少ない）、筋痛・筋炎（フィブレート併用でリスクがあがる）、rosuvastatinはワーファリンあるいはgemifibrozilと併用すべきでない

7つのスタチンは代謝が異なるため副作用が起こった場合は代用可能である。LDL低下の相乗効果のためbile acid sequestrantと併用される場合がある。フィブレートと併用する場合は肝酵素のモニターが必要である。妊婦、授乳中、活動性の肝疾患では使用できない

Bile acid sequestrants

・colestipol (2 scoops 2-3 times per day)

・colsevelam hydrochloride (625mg x 3 tablets 2 times per day)

吸収されず、長期投与の安全性が確認されている

LDLを10～15%低下させる

副作用

不快な味、胸焼け、膨満感、便秘、薬相互作用（食事１時間前あるいは４時間後投与でそのリスクを減らすことができる）、triglyceride上昇

子供および妊婦への第一選択薬。スタチンとの相乗効果でLDLを低下させるsecond-line drug。triglycerideが300mg/dL以上の時あるいはgastrointestinal motility disorderでは使用できない

フィブレート

・gemifibrozil (600mg 2 times per day)

・fenofibrate (45-145mg/d)

triglyceride をもっとも下げる薬剤（50%あるいはそれ以上）。HDLを15%上昇させる

副作用

嘔気、皮疹、腎機能低下あるいは胆嚢疾患の際は注意を要する

LDLを安定しては下げない（上昇する場合もある）、スタチンとの併用は筋痛・筋炎の可能性があるので注意を要する。repaglinideとの併用は重度の低血糖をもたらしうる

Ezetimibe

(10mg once a day)

LDLを18%、triglycerideを8%、apoBを16%減少させる

副作用

比較的副作用は少ないが、肝疾患あるいは肝酵素が上昇している場合は禁忌である

さらにLDLとtriglycerideを低下させ、HDLを上昇させる目的でスタチンと併用できる。resin、フィブレート、cyclosporineとは併用できない

Omega-3 fatty acid

・lovaza 4g/d

・omtryg 4.8g/d

・vascazen 4g/d

・epanova 2-4g/d

・vascepa 2g/d

triglycerideのコントロールに有効（最大45%低下）。HDLを13%上昇させる。triglycerideが500mg/dLを超える場合に食事療法との併用で投与される

副作用

消化不良、嘔気、出血リスクを上げる可能性がある、抗凝固療法を行なっている際は注意を要する

triglycerideが上昇している患者でLDLを上昇させる可能性がある。カプセル形態であり飲み込まなければならない（溶解、破砕、噛むことが不能）。18歳以下では安全性が確立されていない

ApoB antisense oligonucleotide

・mipomersen 200mg/ml SQ weekly

ホモ接合性家族型高コレステロール血症の患者においてコレステロール降下剤・食事療法と併用してLDL、apoB、TC、non-HDLを下げる補助剤として使用される

副作用

肝酵素を上昇させうる。嘔気、嘔吐、腹痛、黄疸、発熱、意識障害、インフルエンザ様症状を有する場合は肝酵素を検査する。肝酵素が正常値上限の２倍の時は中止を検討、５倍の時は中止

各週の同じ曜日に投与。要冷蔵保存

PCSK9 inhibitor

・evolocumab (140mg/ml SQ every 2 weeks or 420mg SQ once monthly)

・alirocumab (75mg/ml SQ every 2 weeks or 300mg SQ every 4 weeks)

食事療法およびスタチン最大耐用量を受けている家族性高コレステロール血症、あるいはCVD既往の患者でさらなるLDLの低下を要する場合に追加投与される

副作用

副作用は比較的少ない

子供での効果および安全性は確立されていない。治療の反応はLDL受容体の機能に依存するため投与開始4～8週間後にLDLを測定する

ナイアシン

(500-750mg～1-2g every night)

LDLを下げ、triglycerideを10～30%減少させる。もっともHDLを上昇させる薬剤 (25-35%)

副作用

皮膚紅潮、嘔気、耐糖能低下、肝酵素上昇、痛風、尿酸値上昇

低HDLを伴う高脂質症の際の選択薬。スタチンあるいはbile acid sequestrantと併用される。studyによって多くの副作用があり、clinical benefitが認められなかったのでもはやroutineで使用される薬剤ではない

Microsomal triglyceride transport protein inhibitor

・lomitapide (5-60mg/d)

ホモ接合性家族型高コレステロール血症の患者において他のコレステロール降下剤とLDL apheresisに併用してLDL、apoB、TC、non-HDLを下げる補助剤として使用される

肝障害の可能性があるためアクセス制限のあるプログラムを通してのみ利用可能である。1日1回少なくとも夕食摂取２時間後にグラス1杯の水とともに服用

（注1）

冠動脈リスクファクター

改善できない因子：

年齢（男性45歳以上、女性55歳以上）、性別（男性）、家族歴（55歳以下で発症の父親・男兄弟、65歳以下で発症の母親・姉妹）、遺伝素因

改善できる因子：

喫煙、動脈硬化傾向の食事（多量の赤身の肉、高脂肪食など）、アルコール摂取（中等度の飲酒（2-7 drinks/週）はリスクを減らすが、irregular heavy drinking（一度に5 drinks以上あるいは月1回以上の急性中毒）はリスクを高める）、身体活動、脂質異常症、高血圧、糖尿病、肥満（BMI＞25-30）、メタボリックシンドローム

新興の因子：

CRP上昇、フィブリノーゲン、冠動脈石灰化、ホモシステイン、リポプロテイン、small dense LDL

（注2）

動脈硬化性冠動脈心臓病（CHD）

Risk-equivalent

　急性冠症候群

　心筋梗塞

　冠動脈・他動脈血行再建

　脳卒中

　TIA

　安定・不安定狭心症

　動脈硬化性末梢血行障害　

（注3）

薬剤

コルチコステロイド、アンドロゲン性ステロイド、プロゲストジェン、サイアザイド利尿剤、βブロッカー、retinoic acid derivative、経口エストロゲン

Stone NJ, American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129:S1-45

MoyerVA, U.S. Preventive Services Task Force.Behavioral counseling interventions to promote a healthful diet and physical activity for cardiovascular disease prevention in adults: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2012;157:367-71

U.S. Preventive Services Task Force. Final Update Summary: Lipid Disorders in Adults (Cholesterol, Dyslipidemia): Screening. July 2015. Accessed at www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/UpdateSummaryFinal/lipid-disorders-in-adults-cholesterol-dyslipidemia-screening on 19 October 2017

National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106:3143-421

Cleeman JI, National Cholesterol Education Program recommendations for cholesterol testing in young adults. A science-based approach. Circulation.1997;95:1646-50

Craig SR, Blood cholesterol screening influence of fasting state on cholesterol results and management decisions. J Gen Intern Med. 2000;15:395-9

Langsted A, Fasting and nonfasting lipid levels: influence of normal food intake on lipids, lipoproteins, apolipoproteins, and cardiovascular risk prediction. Circulation. 2008;118:2047-56

Selvarajah S, Comparison of the Framingham Risk Score, SCORE and WHO/ISH cardiovascular risk prediction models in an Asian population. Int J Cardiol. 2014;176:211-8

DeFilippis AP, An analysis of calibration and discrimination among multiple cardiovascular risk scores in a modern multiethnic cohort. Ann Intern Med. 2015;162:266-75

Sidhu D, Fasting time and lipid levels in a community-based population: a cross-sectional study. Arch Intern Med. 2012;172:1707-10

Taylor FC, Statin therapy for primary prevention of cardiovascular disease. JAMA. 2013;310:2451-2

Miller M, Is hypertriglyceridaemia an independent risk factor for coronary heart disease? The epidemiological evidence. Eur Heart J.1998;19 Suppl H:H18-22

Sarwar N, Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation. 2007;115:450-8

Gordon DJ, High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation. 1989;79:8-15

Lewington S, Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet. 2007;370:1829-39

Eckel RH, 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2960-84

Dujovne CA, Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2002;90:1092-7

Stein EA, Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. N Engl J Med. 2012;366:1108-18

Blom DJ, A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med. 2014;370:1809-19

Robinson JG, Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1489-99

Landray MJ, Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371:203-12

Cannon CP, Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387-97

Sabatine MS, Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1500-9

インザクリニック

アナルズオブインターナルメディシン

2017年12月5日