COVID19（米国施設ガイドライン）
2021年5月20日作成
推奨・エビデンス
NIH：National Institute of Health（国立衛生研究所）
推奨
A：強く推奨
B：中等度推奨
C：オプショナルで推奨
エビデンス
I：one or more randomized trials without major limitations
IIa：other randomized trials or subgroup analyses of randomized trials
IIb：nonrandomized trials or observational cohort studies
III：expert opinion
IDSA：Infectious Diseases Society of America（米国感染症学会）
推奨
強く推奨
弱く推奨・条件付き推奨
エビデンス
高い
中等度
低い
非常に低い
UTD：UpToDate
推奨
強く推奨
弱く推奨
エビデンス
高い
中等度
低い
診断
核酸検出検査（PCR検査）
検体採取
上気道より採取（鼻咽頭、鼻腔、咽頭のいずれかから）（NIH: AIII）
咽頭よりも鼻咽頭、中鼻甲介、前鼻腔、唾液、前鼻腔と咽頭両方、のいずれかから採取（IDSA: 弱く推奨/非常に低い）
核酸検査初回偽陰性率5-40% (1, 2)
発症期間によるRT-PCRの偽陰性率：暴露当日100％、発症5日目38%、発症8日目20％、発症21日目66％ (3)
(RT-PCR：real time polymerase chain reaction)
初回PCR検査が陰性でも疑いが強い場合は感染防護を継続し再検査
挿管されている場合は下気道より採取（NIH: BII）
気管洗浄検体よりも気管吸引検体を推奨（NIH: BII）
喀痰、気管洗浄液、気管吸引のいずれかから採取（IDSA: 弱く推奨/非常に低い）
入院時検査
血液検査
血算
全生化学
CPK
CRP
troponin
D-dimer
Fibrinogen
フェリチン
LDH
血液培養２セット（菌血症が疑われる場合）
β-HCG（妊娠可能な女性）
心電図
画像検査
・ポータブル胸部X線
・PA/側面像はCOVID19の疑いが高くない場合および結果がマネージメントを変えうる場合のみに考慮
・CTはCOVID19の確定診断への有用性が限られており、結果がマネージメントを変えうる場合のみに考慮
入院基準
UTD（下記のいずれか一つでも満たせば入院になる可能性が高い）
・重度の呼吸困難（安静時呼吸困難、一文を中断せずに話せない）
・SpO2 ≦ 90%
・意識障害、低灌流あるいは低酸素血症の徴候（転倒、血圧低下、チアノーゼ、無尿、胸痛など）
NIH（下記のいずれか一つでも満たせば）
・SpO2＜94%
・呼吸数＞30/min
・PaO2/FiO2＜300mmHg
・肺野浸潤影＞50%
薬剤
スタチンは継続
NSAIDsは臨床適応があれば投与（NIH: AIII）
ACEI/ARBは継続（血圧低下、急性腎障害などの禁忌がない場合）
気管支拡張剤はネブライザーを避ける（ウイルスをエアロゾル化して伝搬性を高めるリスクがあるため、metered dose inhaler（加圧式定量噴霧吸入）を使用）。ネブライザーが必要な場合は適切な感染コントロール処置を行なって投与
抗凝固剤
禁忌がない限り入院患者全員に深部静脈血栓予防にて投与（NIH: AIII）
抗菌薬
UTDではルーティンでの投与は推奨していないが、細菌性肺炎との鑑別が難しい場合はエンピリックの投与も妥当としている。プロカルシトニンがガイドになるかもしれない（注１）。WHOでは重症（呼吸数＞30/min、重度の呼吸困難、SpO2＜90%）の場合にはエンピリックに投与することを推奨している
（NIH・IDSAでは推奨・非推奨なし）
重症度
軽症
有症状だが呼吸困難がなく、画像所見正常
中等症
下気道病変がありSpO2 95％以上
重症
SpO2 94％以下、PaO2/FiO2＜300mmHg、呼吸数＞30/min、肺野病変＞50％
重篤
ICU入院、呼吸不全、敗血症性ショック、多臓器不全
予後評価のためのリスクファクター
疫学（カテゴリー１）
50歳以上
呼吸器疾患の既往
慢性腎臓病
糖尿病 A1c＞7.6%
高血圧
心血管疾患
肥満（BMI＞30）
妊娠
生物学的薬剤使用
臓器移植歴あるいは免疫抑制剤使用
HIV、CD4＜200あるいはCD4不明
バイタルサイン（カテゴリー２）
呼吸数＞24/min
心拍数＞125/min
SpO2≦94％
PaO2/FiO2＜300mmHg
血液検査（カテゴリー３）
D-dimer＞1000ng/mL
CPK＞正常上限２倍
CRP＞100mg/L（10mg/dL）
LDH＞245U/L
トロポニン上昇
リンパ球絶対数＜0.8（800/mcL）
フェリチン＞500μg/L
アルゴリズム
１. 診断
２. 重症度評価
３. 予後評価
４. 治療決定
軽症・中等症で入院を必要としない
・supportive care
・外来にてモニタリング
・予後不良ハイリスクの場合は抗モノクローナル抗体治療（注２）
Bamlanivimab + Etesevimab（NIH: AIIa）（IDSA: 弱く推奨/低い）
Casirivimab + Imdevimab（NIH: AIIa）（IDSA: 弱く推奨/低い）
入院で酸素投与を必要としない
・予後不良ハイリスクの場合はレムデシビルを検討してもよいかもしれない
（UTDは弱く推奨/低い）
（NIHはデータ不十分として推奨・非推奨もしていないが、予後不良ハイリスクには考慮してよいかもしれないと記載）
（IDSAは投与しないことを弱く推奨/非常に低い）
入院にて酸素投与（高量でない）を必要とする
・デキサメタゾン（NIH: BI）（IDSA: 弱く推奨/中等度）
・デキサメタゾン ＋ レムデシビル（酸素必要量が増加する場合）（NIH: BIII）
・レムデシビル（低量の酸素を必要とする場合）（NIH: BIIa）（IDSA: 弱く推奨/低い）
ネイザルハイフローあるいはNIPPV治療を必要とする
・デキサメタゾン（NIH: AI）（IDSA: 強く推奨/中等度）
・デキサメタゾン ＋ レムデシビル（NIH: BIII）
・トシリズマブを上記のいずれかに追加（近日の入院で急速に酸素必要量が悪化し全身性炎症が強い場合）（NIH: BIIa）（IDSA: 弱く推奨/低い）
・レムデシビル単剤治療は推奨しない（NIH: AIIa）
挿管・人工呼吸器治療あるいはECMO
・デキサメタゾン（NIH: AI）（IDSA: 強く推奨/中等度）
・デキサメタゾン ＋ トシリズマブ（ICU入院24時間以内）（NIH: BIIa）（IDSA: 弱く推奨/低い）
・レムデシビル併用（IDSA：弱く推奨/中等度）（NIHはデータ不十分として推奨・非推奨もしていない）（UTDはルーチンの投与をしないことを推奨しており（弱く推奨/低い）、挿管24〜48時間以内ならデキサメタゾンに追加することが妥当であるかもしれないが、臨床的利益は不明であると記載）
・レムデシビル単剤治療は推奨しない（NIH: AIIa）
デキサメタゾン
6mg 1日1回 経口あるいは静注投与（10日まで）
重症あるいは重篤なCOVID19患者にて利益（RRR 36% on invasive O2 Tx vs RRR 18% on non-invasive O2 Tx）(4)
酸素投与を必要としない患者には利益が認められない
他のステロイドと異なりミネラルコルチコイド作用がない
10日間投与あるいは退院時のどちらか早い方で中止
代替療法
ヒドロコロチゾン静注 50mg 8時間毎
メチルプレドニゾロン静注 30mg 1日1回
プレドニゾン 経口40mg1日1回
レムデシビル
初日200mg静注1回、続いて100mg静注1日1回4日間
RCTsにて主要アウトカムへの利益が明確でない（5-10）
5日目までに改善しない、人工呼吸器・ECMO治療の場合など10日目まで延長可
肝酵素と腎機能を毎日フォロー
退院時に中止
ALTが正常上限の10倍以上の場合は開始しない、あるいは中止
GFR＜30の場合はケース毎に利益とリスクを考慮して投与を決定する
トシリズマブ
8mg/kg（max 800mg）１回投与
酸素必要量増加（＞6L/24時間）、CRP＞75mg/L(7.5mg/dL)の場合に考慮
既にデキサメタゾンを開始されていなければならない
免疫不全患者、コントロール不良の他のウイルス感染、細菌感染、真菌感染、AST/ALT＞正常上限の５倍、好中球数＜1000cc/mm³、血小板＜50000、腸穿孔のハイリスク患者、などでは注意
Daily Management
心電図をフォロー：QTを延長する薬剤投与時
血液検査
状態が安定するまで毎日
・血算（特に総リンパ球数）
・全生化学
・CPK
・CRP（入院最初の１週間、ICU以外（注３））
ベースライン、およびその後隔日（ICU入院あるいは上昇している場合は毎日）
・PT/PTT/フィブリノーゲン
・D-dimer
リスク層別化
・LDH（上昇している場合は毎日）
・トロポニン（上昇する場合はフォロー）（注４）
血球貪食症候群が疑われる場合（肝酵素上昇、フィブリノーゲン低下、血圧低下）
・ESR、フェリチン
呼吸状態をフォロー
酸素化目標
UTDではSpO2 90％ to 96%を保ちながらFiO2をできる限り低くすることが好ましいとしている。NIHでは最適酸素飽和度は不明であるが、92%以上96%以下に保つことが妥当としている。WHOでは90％以上を推奨
ハイフローネイザル・NIPPV
WHOはmild ARDS（200mmHg＜PaO2/FiO2 ≦ 300mmHg (with PEEP or CPAP≧5cmH2O)）の場合はハイフローネイザル、NIPPVのトライアルを行ってもよいかもしれない、としている。
従来の酸素投与法では酸素必要量を保てない場合はNIPPVよりもハイフローネイザルを推奨（NIH: BIIa）
COVID以外の急性呼吸不全患者におけるブラインドなしで行われたハイフローネイザルとNIPPVが比較された試験において人工呼吸なしの期間（22日 vs 19日）と90日死亡率（HR 2.01 vs HR 2.50）であった結果に基づく(11)
非挿管患者の腹臥位療法
酸素投与量を増加しても低酸素血症が持続するが挿管の適応でない場合はawake prone positioning（覚醒腹臥位療法）を検討することを推奨（NIH: CIIa）しているが、適応があるにもかかわらず挿管を避ける目的で行わないことも推奨している（NIH: AIII）
WHOでは重症で酸素投与を必要とする場合（ハイフローネイザル、NIPPVも含む）は弱く推奨（エビデンス低い）
酸素化が改善したと報告するスタディもあるが(12)、挿管を回避できる、回復を早める、死亡率を下げるかに関するエビデンスは不明である
適応：自分でポジションを調整でき腹臥位に耐容できる患者
禁忌：緊急で挿管が必要、血行動態不安定、最近の腹部手術、脊椎が不安定
挿管
挿管のタイミングは難しいが、いたずらに遅らせて緊急に行わなければならない状況は患者および医療従事者双方にとって有害となりえるため、下記を評価しながら挿管の閾値は低めにしておくことが大切である
・数時間で急速に悪化
・ハイフローネイザル（＞50L/min）、FiO2＞0.6にて改善を認めない
・高二酸化炭素血症発症、呼吸努力の増大、tidal volume増加、意識状態悪化
・血行動態不安定あるいは多臓器不全
人工呼吸管理
low tidal volume (VT) ventilation（VT＞8mL/kg(理想体重)よりもVT 4-8 mL/kgを推奨)（NIH: AI）
Plateau pressure＜30cmH2O（NIH: AIIa）
liberal fluid strategyよりもconservative fluid strategyを推奨（NIH: BIIa）
（liberal fluid strategy(CVP 10-14mmHgあるいは肺動脈楔入圧14-18mmHgを目標)とconservative fluid strategy(CVP＜4mmHgあるいは肺動脈楔入圧＜8mmHgを目標)に分けて行われたARDSのスタディに基づく） (13)
腹臥位療法
人工呼吸療法の最適化にも関わらず低酸素血症が続く場合は12-16時間/日の腹臥位療法を推奨（NIH: BIIa）
重症ARDS（PaO2/FiO2＜150）の場合は12-16時間/日の腹臥位療法を推奨（WHO）
神経筋遮断薬
肺保護換気を促すために中等度から重症ARDSに対し神経筋遮断薬の間欠的あるいは持続的投与を推奨（NIH: BIIa）
WHOでは中等度から重症ARDSに対し持続静注による神経筋遮断薬をルーティンで使用しないことを推奨。鎮静にもかかわらず呼吸器と同調しない、低酸素血症あるいは高二酸化炭素血症が改善しない場合は間欠的あるいは持続投与を検討してもよいかもしれない、としている
UTDではデータが矛盾しているためルーティンでの使用は好ましくないとしいてる
ECMO
WHOでは肺保護換気にもかかわらず酸素化が改善しない場合（PaO2/FiO2＜50mmHg for 3 hours、PaO2/FiO2＜80mmHg for 6 hours）は検討することを推奨
UTDでは他の呼吸器療法（腹臥位療法、神経筋遮断薬、high PEEPなどを含む）に失敗した時の最後のリゾートとすることを提唱している
絶対禁忌：回復が望めない複数の重度の病態が存在（多臓器不全、進行悪性疾患、重度の中枢神経障害、長期の心停止）
相対的禁忌：高齢、BMI＞40、重度の免疫不全、重度心不全
退院
一般的には他の疾患と同じで病院レベルのケアおよびモニタリングを必要としない状態になれば可能。施設に転院する場合はその入所基準を満たす必要があるかもしれない。自己隔離ができる状況であれば感染隔離継続が必要であることが自宅への退院を遅らせてはならない
隔離解除
CDC基準
症状に基づく隔離解除基準
軽症から中等症で重度の免疫不全がない場合（下記の全てを満たす）
・発症から少なくとも10日以上経過
・最後の発熱から解熱剤なしで24時間以上経過
・症状改善（咳、呼吸困難）
無症状で重度の免疫不全がない場合
・最初の検査陽性日から10日以上経過
重症〜重篤あるいは重度の免疫不全がある場合（下記の上3つ全てを満たす）
・発症から少なくとも10日から20日まで経過
・最後の発熱から解熱剤なしで24時間以上経過
・症状改善（咳、呼吸困難）
・感染症専門家コンサルトを検討
検査に基づく隔離解除基準
有症状の場合（下記すべてを満たす）
・解熱剤なしで発熱改善
・症状改善（咳、呼吸困難）
・PCR検査が24時間以上あけて少なくとも２回陰性
無症状の場合
・PCR検査が24時間以上あけて少なくとも２回陰性
（重度免疫不全：化学療法中、造血幹細胞移植1年以内、未治療HIVでCD4＜200、複合免疫不全症、プレドニゾン20mg /日以上14日以上服薬など）
他の治療薬
ファビピラビル
インフルエンザ治療に使われるRNAポリメラーゼ阻害剤である。現在COVID19に対する治験が行われている。初期の試験ではロシア(14)と中国(15)において利益も報告されたが、他の治療薬（immunomodulatory agents）も投与されており解釈には注意を要する。イランの試験では重症COVID19に効果が認められなかったと報告されている（16）
ヒドロキシクロロキン
入院患者に投与しないことを推奨（NIH: AI）
IDSAは投与しないことを強く推奨（中等度）
ロピナビル・リトナビル
入院患者に投与しないことを推奨（NIH: AI）
IDSAは投与しないことを強く推奨（中等度）
回復期血漿輸血
IDSAは投与しないことを弱く推奨（低い）
中和抗体を含む血漿が理論上臨床利益をもたらすとして緊急で承認されたが、重症患者に対する利益が明確でないため、UTDでは臨床試験以外で投与しないことを弱く推奨している
イベルメクチン
IDSAは臨床試験以外で投与しないことを弱く推奨（非常に低い）
NIHはデータ不十分として推奨および非推奨を行なっていない
免疫グロブリン静注
NIHではデータ不十分として推奨および非推奨を行なっていない
注１
プロカルシトニンはCOVID19にて入院する多くの患者にルーティンでの検査は推奨されないが細菌感染合併のリスクが中等度の場合は限られた有用性があるかもしれない。スタディではCOVID19感染の初期7〜10日まではプロカルシトニンは低値のままで、それ以降では細菌感染の合併がなくても上昇することが確認されている。
発症から経過が短いCOVID19患者で細菌感染の可能性が懸念される場合にプロカルシトニン値が低値であれば、抗菌薬投与が必要でないかもしれない。また、臨床経過が悪化する場合にプロカルシトニン値が低値のままであれば細菌感染合併の可能性が低いと考えられるかもしれない
注２
Anti-spike SARS-CoV-2モノクローナル抗体はS蛋白受容体ドメインと結合しACE2受容体との作用を阻害する。外来におけるRCTでは特定のモノクローナル抗体が入院を70％まで減らしたと報告されている。Bamlanivimab、bamlanivimab ＋ etesevimab、casirivimab ＋ imdevimabがハイリスクの外来患者に承認された
外来投与基準
・COVID19診断確定
・軽度から中等度の症状（無症状は除外）
・発症から10日以内に投与終了が可能
・酸素投与を必要としない、あるいはCOVID19によって酸素必要量がベースラインより増えない
・以下のリスクを少なくとも１つ以上有する
65歳以上
BMI＞35
慢性腎臓病
糖尿病
免疫不全疾患
免疫抑制剤使用中
高血圧既往の55歳以上
心血管疾患既往の55歳以上
COPDあるいは他の呼吸器疾患既往の55歳以上
注３
入院１週間以上あるいはICU入院の場合は炎症マーカーの解釈が困難となる。CRPはトシリズマブの投与決定の判断に役立つかもしれない
注４
心筋障害のバイオマーカーはCOVID19 、急性心疾患（心筋梗塞や心不全）で上昇する可能性がある。正常上限の２倍以上で血行動態が安定している場合はトロポニン値をフォローする。説明のつかない血圧低下や中心静脈血酸素飽和度の低下などがない場合はルーティンでの心臓超音波検査は不要である。トロポニンが正常上限の５〜10倍以上の場合で血行動態が悪化する、あるいは他の懸念される心血管症状や徴候がある場合は心臓超音波検査や循環器コンサルトを考慮しなければならない
参照
UpToDate
WHO COVID-19 Clinical management
https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-clinical-2021-1
NIH COVID-19 Treatment Guideline
https://files.covid19treatmentguidelines.nih.gov/guidelines/covid19treatmentguidelines.pdf
IDSA Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/
CDC Clinical Care Guidance
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html
Massachusetts General Hospital COVID-19 Treatment Guidance
UCSF Adult COVID-19 Management Guidelines
1
COVID-19 diagnostics in context.
Weissleder R. Sci Transl Med. 2020;12(546)
2
Occurrence and Timing of Subsequent SARS-CoV-2 RT-PCR Positivity Among Initially Negative Patients.
Long DR. Clin Infect Dis. 2020
3
Variation in False-Negative Rate of Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction-Based SARS-CoV-2 Tests by Time Since Exposure.
Kucirka LM. Ann Intern Med. 2020;173(4):262. Epub 2020 May 13.
4
Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19.
RECOVERY Collaborative Group, Horby P. N Engl J Med. 2021;384(8):693. Epub 2020 Jul 17
5
Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis.
Siemieniuk RA. BMJ. 2020;370:m2980. Epub 2020 Jul 30.
6
Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Final Report.
Beigel JH. N Engl J Med. 2020;383(19):1813. Epub 2020 Oct 8.
7
Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial.
Wang Y. Lancet. 2020;395(10236):1569. Epub 2020 Apr 29
8
Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results.
WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R. N Engl J Med. 2021;384(6):497. Epub 2020 Dec 2
9
Remdesivir for severe covid-19: a clinical practice guideline.
Rochwerg B, BMJ. 2020;370:m2924. Epub 2020 Jul 30.
10
Remdesivir for Adults With COVID-19 : A Living Systematic Review for American College of Physicians Practice Points.
Wilt TJ. Ann Intern Med. 2021;174(2):209. Epub 2020 Oct 5.
11
High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure.
Frat JP, Thille AW, Mercat A, et al. N Engl J Med. 2015;372(23):2185-2196
12
Feasibility and physiological effects of prone positioning in non-intubated patients with acute respiratory failure due to COVID-19 (PRON-COVID): a prospective cohort study.
Coppo A. Lancet Respir Med. 2020;8(8):765. Epub 2020 Jun 19.
13
Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury.
National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Wiedemann HP. N Engl J Med. 2006;354(24):2564. Epub 2006 May 21.
14
AVIFAVIR for Treatment of Patients with Moderate COVID-19: Interim Results of a Phase II/III Multicenter Randomized Clinical Trial.
Ivashchenko AA. Clin Infect Dis. 2020
15
Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study
Cai Q, Yang M, Liu D, et al. Engineering. 2020
16
Safety and efficacy of Favipiravir in moderate to severe SARS-CoV-2 pneumonia.
Solaymani-Dodaran M. Int Immunopharmacol. 2021;95:107522. Epub 2021 Mar 11.
