レジデントノート

米国にて内科修行中。何ができるか模索している過程を記録していく

不安障害

プライマリケア

 

不安はストレス下では適切な反応であるが、生活機能に障害をきたしたりコントロールできない状態は病理学的なものと捉えられる

 

 

generalized anxiety disorder（GAD：全般性不安障害）はプライマリケアで見られる最も多い不安障害で、米国成人のおよそ4〜7％が罹患している（1, 2）

 

 

GAD患者は人生全般の満足度が下がり、健康に関するQOLが低くなる（3）

 

 

GADは持続的で過剰な不安が少なくとも６ヶ月間続き、通常の出来事を度々憂え、筋緊張、不眠、倦怠感などの身体症状を伴い、生活や職場などで機能障害をきたしうることを特徴とする（4）

 

 

３分の１以上のGAD患者において職場における生産性の低下が認められ、月の平均欠勤日数が6.3日と報告されている（5）

 

 

GAD患者はヘルスケアの使用および費用が高く（より頻回の救急外来受診、外来受診、および専門家紹介）、 全般的に処方の率も高くなる（6-9）

 

 

これらの患者では自殺企図のリスクが高くなり（10）、また心血管疾患を罹患している場合はより心血管イベントの頻度が多くなる（心筋梗塞、心不全、脳卒中、TIA、死亡）（11, 12）

 

 

 

 

スクリーニング

 

GADは女性の方が男性より2倍多く見られる（13）

 

 

社会経済的に低い状態、未亡人、離別、中年、などがGADのリスクファクターである（14）。さらなるリスクファクターには精神科疾患の合併、薬物使用歴、外傷、GADの家族歴などがある（14-18）。高齢者では慢性疾患に付随して新たにGADを発症する場合がある（19）

 

 

リスクのある患者において有効な予防法はあるか

 

予防および早期介入が精神疾患による過度の機能不全を減らす可能性はあるが、成人のGADに対する予防措置を調べたスタディは少ない。 最近脳卒中を発症した患者を調べた１つのスタディでは薬物療法と精神療法がGADの発症予防に有効であったと報告している（20）

 

最近脳卒中を発症した149人の患者におけるrandomized controlled studyではescitalopramあるいはproblem-solving therapyのGAD予防に対する有効性が調べられた。スタディではプラセボを投与されたグループは、escitalopramを投与されたグループに比べ4.95倍 (CI, 1.54 to 15.93)、problem-solving therapyを受けたグループに比べ4.00倍 (CI, 1.84 to 8.70)、より多くGADを発症したことが認められた（20）

 

 

 

リスクのある患者にGADのスクリーニングをすべきか

 

GADに対するスクリーニングおよび早期介入の利益を認めたhigh-quality studiesが少ない事によると考えられるが、現在のガイドラインではGADリスクのある患者へのスクリーニングに関する推奨を扱っていない。しかしながら、GADが正しく診断される割合は３分の１であり（21）、そして診断されたおよそ60％の患者で治療が行われていない（22, 23）。鬱病診療においても見られるように、疾患のより良い検出が未診断・未治療への対応および患者アウトカム向上へ繋がる最初のステップとなりえる（24）

 

 

一つの質問によるスクリーニングである "Are you bothered by nerves?" は平均的なリスクを持つプライマリケアにおける患者では感度100%、特異度59%である（25）

 

2-item Generalized Anxiety Disorder (GAD-2) screening toolは過去２週間においてどれくらいの頻度で、不安になったか、心配する事を止めるあるいはコントロールする事ができなかったか（bothered by "feeling nervous, anxious, or on edge" and "not being able to stop or control worrying"）を尋ね、それぞれの質問を０から３点までで評価し（0: not at all, 1: several days, 2: more than half of the days, 3: nearly every days）、合計０から６点でスコアリングを行う。３点あるいはそれ以上の場合でGADを検出する感度は86％、特異度83％である（2）

 

 

4-item Patient Health Questionnaire (PHQ-4)はGAD-2 toolとPHQ-2を組み合わせたのもので鬱病と全般性不安障害の簡易で正確なスクリーニングが行える（26）

 

 

PHQ-4 (The 4-Item Patient Health Questionnaire for Anxiety and Depression)

過去２週間の間にどれ程の頻度で以下の問題によって悩まされたか

 

１、不安になる、気分が過敏になる（feeling nervous, anxious, or on edge）

0: 全くない、1: 数日、2: 半分以上の期間、3: ほとんど毎日

 

２、心配することをやめられない、あるいはコントロールできない

0: 全くない、1: 数日、2: 半分以上の期間、3: ほとんど毎日

 

３、落ち込む、抑うつ気分になる、希望を感じられない

0: 全くない、1: 数日、2: 半分以上の期間、3: ほとんど毎日

 

４、物事に興味や喜びを感じられない

0: 全くない、1: 数日、2: 半分以上の期間、3: ほとんど毎日

 

４項目の合計で評価

正常：０〜２、軽度：３〜５、中等度：６〜８、重度：９〜１２

 

最初の２項目の計３点以上で不安障害を示唆

最後の２項目の計３点以上で鬱病を示唆

 

 

 

 

 

診断

 

 

全般性不安障害の診断基準

１、学校や職場での多くの出来事や活動に関する過度の不安や心配が少なくとも６ヶ月間、起こる日の方が起こらない日より多い

２、心配をコントロールする事が難しいと感じる

３、不安や心配が下記の６つの症状の３つ以上に関連する

（少なくとも６ヶ月間、症状が起こる日の方が起こらない日よりも多い）

・落ち着かない、緊張感、過敏

・疲れやすい

・集中できない、考えられない（mind going blank）

・刺激に敏感に反応してしまう

・筋緊張

・睡眠障害（入眠障害、中途覚醒、落ち着かない、睡眠に満足できない）

４、不安、心配、身体的症状が臨床的に重大な苦悩をもたらし、あるいは社会生活、仕事、その他の分野において機能不全をきたす 

５、機能不全が薬物の影響（ドラッグの乱用、薬剤）や他の病態（甲状腺機能亢進症など）に起因しない

６、機能不全が他の精神疾患（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、分離不安障害、PTSD、摂食障害、身体症状障害、身体醜形障害、病気不安障害、統合失調症、妄想性障害）によってより説明されやすい、という事がない

 

全般性不安障害の診断には上記６つの基準を全てを満たさなければならない 

 

 

 

 

 

半分以上のGAD患者が鬱病、パニック障害、社交不安障害などの他の精神疾患を併発している（13）。鬱病はよく共に認められる精神疾患で症状（過敏性気分、倦怠感、不眠など）が重なるためにGADとの鑑別が難しい。快楽の消失、希望を失う、などが鬱病の症状であるが、GADの症状ではない

 

 

 

 

 

治療

 

 

認知行動療法（cognitive behavioral therapy (CBT) ）

CBTは役に立ちづらい考え方と行動を認識し、それを変える事によって感情とQOLを改善することを基本的なゴールとする。例えばGADの患者は愛する人が無事であるかが心配で、電話をかけて確認することなどで不安を避けようとする行動に従事するが、結果一時的に不安は減るが長期的には不安を維持してしまう

 

あるCBTの技法、特にexposure therapyでは一時的に苦悩を高める可能性があるが、最終的には慢性的な不安を和らげる事を目指す。exposure therapyにはimaginal（不安の対象となる物体、状況、活動などを鮮明に想像する）、in vivo（実生活の中で不安となる物体、状況、活動などに直面させる） interoceptive（害にはならないが不安を引き起こす身体感覚を故意にもたらす）などがある

 

他によく使われるCBTの技法には教育、目標設定、セフルモニタリング、認知再構成、リラクゼーショントレーニング、などがある

 

GADに対する通常のCBTのコースはおよそ１２週間続き、セッションの間には患者にホームワークが与えられる。残念ながらCBTセラピストへのアクセスは限られている（4, 37,  38）

 

アクセスを増やす一つの方法としてインターネットによるCBTがあり（39）、セラピストの介入が少なくて済み、有効性も認められている（40, 41）。しかしこの方法は研究以外の状況ではまだ広く利用可能となっていない。また多くの人に治療を提供でき費用対効果が高い方法だが（42）、セキュリティー、プライバシー、また電気機器の過度な使用などに対する懸念も指摘されている（43）。多くのself-help books and appsはスマートフォンにダウンロードして利用可能であるが、臨床家はその有効性が正確には調べられていない事を認識しておく必要がある（44）

 

計8403人で調べられた92のスタディのmeta-analysisではself-help CBT（本、オーディオテープ、ビデオ、インターネットプログラムなど）はwait-listのコントロール群に比べ有効性が示された（moderate to large effect size of 0.67(CI, 0.55 to 0.80)）が、face-to-face CBTよりは劣るようであった（effect size, -0.23(CI, -0.36 to -0.09)）（38）

 

 

CBTが利用できない場合は他の精神療法を検討する必要がある

 

 

supportive psychotherapy（支援精神療法）とpsychodynamic therapy（精神力動療法）が不安を抱える患者に利用可能である場合が多いが、CBTに比べGADに対する治療のアウトカムが劣ることを示唆するcomparison studiesが存在する（46-49）

 

mindfulness meditation（マインドフルネス瞑想）とacceptance and commitment therapy （アクセプタンスコミットメントセラピー） はCBTと類似性を有し、GADに対し効果的である事が認められているが、CBTと比較された試験は少ない（50-52）

 

 

Supportive psychotherapy（支援精神療法）

通常、患者のself-esteemを支えることに集中する非指示的なセラピー。温かくジャッジが行われない環境で、セラピストが注意深く傾聴し、安心と勇気づけを行う

 

Psychodynamic therapy（精神力動療法）

人生の早い段階における人間関係に起因すると信じられている無意識の葛藤を解決することを目指す洞察に基づくセラピー。技術には明確化、解釈、直面化が含まれる

 

Mindfulness（マインドフルネス）

現在に対する認識を高める瞑想の一つ。患者はジャッジを行わないようにしながら体の感覚、感情、思考に集中する事が奨励される

 

Acceptance and commitment therapy（アクセプタンスコミットメントセラピー）

マインドフルネスやCBTと類似性を有するセラピー。患者は現在に集中し、思考を受け入れ、cognitive defusionと呼ばれる、内的思考と感覚から分離する方法（超越的な自己の感覚、ただ観察している自分）を学ぶ

 

 

 

不安の治療にハーブ療法を利用する患者もいるが、治療者はそれを尋ね、認識されている薬剤相互作用や毒性に関するカウンセリングを行う必要がある。例えば、太平洋諸島において根から作られる飲料のカヴァは長く伝統的に治療目的として使われており、短期間においては不安を軽減する事が認められているが、稀ではあるが肝障害を起こす懸念もある（53）

 

recreational drugsやアルコール摂取の制限、十分な睡眠の確保、定期的な運動などの健康的なライフスタイルがメンタルヘルスにおいて重要であることを強調する必要がある

 

最近のmeta-analysisでは運動がwait-listのコントロール群に比べ有効である事が確認されている（moderate effect size: -0.41(CI, -0.70 to -0.12)）（54）。high-intensity exerciseがlow-intensity exerciseに比べより有効であることが認められている（effect size of -0.38(CI, -0.68 to -0.08)）が、ドロップアウト率がより高いようである

 

 

 

 

薬物療法

 

多くのGAD患者に対し、非薬物的治療の効果が認められなかった場合は薬物治療を提供する必要がある

 

他の薬剤との比較において耐容性と効果が高い事によってselective serotonin reuptake inhibitors（SSRIs）とserotonin-norepinephrine reuptake inhibitors（SNRIs）が第一選択薬となる（55）。他の薬剤に比べ長期的なリスクが少なく、また併発する鬱病治療に対する利益がある（56）。U.S. Food and Drug AdministrationによってGAD治療に承認されているSSRIsはparoxetine、sertraline、escitalopram、SNRIsはvenlafaxine extended-release、duloxetineである。不安を持つ患者は消化器症状、めまい、落ち着かない、などの薬剤開始に伴う副作用に敏感であるため、低量（sertraline 25mg/d、venlafaxine extended-release 37.5mg/d）から開始すべきである。耐容性が良好である、あるいは反応が部分的である場合などは治療用量に調整していく事を考慮する必要があり、その場合、通常の鬱病に対する投与量よりも多くなる時もある。SSRIあるいはSNRIを８週間投与しても効果が認められない場合は他のクラスの薬剤への変更を検討すべきである（1）

 

 

 

第二選択薬にはbuspironeなどのazapirones系薬剤、benzodiazepines、pregabalinなどがある

 

buspironeはGAD治療においてbenzodiazepinesと同等の効果があるとされる（56, 57）が、鎮静やめまいなどの副作用が見られ、効果を発揮するまでに数週間かかる

 

benzodiazepinesはSSRIやSNRIの効果が現れるまでの間の短期間（2〜4週間）における不安を改善させる事に有効である（19）。しかしbenzodiazepinesの長期投与における有効性を認めるスタディが欠如しており、鎮静、運動・認知障害、依存などの重大な副作用のリスクがある。よって長期での使用は控えるべきである（1, 56）

 

抗てんかん薬として開発されたpregabalinはrandomized controlled trialsにおいてGAD治療への有効性および良好な耐容性が確認され、SSRIsやSNRIsより治療効果発現が速やかである（58）。ただbenzodizazepineのような習慣性はないかもしれないが、薬物依存患者への使用は注意を要し、また高齢者や腎機能の低下した患者では鎮静などの副作用のリスクが上がる可能性がある

 

 

 第一選択薬あるいは第二選択薬の効果が認められない、あるいは耐容できない場合はquetiapineやrispedidoneなどの非定型抗精神病薬（59, 60）、hydroxyzine（61）、imipramineなどの三環系抗うつ薬などが代替治療薬に含まれる（56）

 

 

 

第一選択薬

SSRI and SNRI

Benefits：効果的、耐容性が良い

Adverse Effects and Notes：嘔気、下痢、食欲低下、落ち着かない、不眠、傾眠、性機能障害、低ナトリウム血症

 

SSRI

Escitalopram 10-20 mg/d

Benefits：薬剤相互作用が少ない

Adverse Effects and Notes：QTc延長、高齢者および肝機能障害患者では最大10 mg/dが推奨

 

Paroxetine 20-60 mg/d

Benefits：長く臨床で使われている

Adverse Effects and Notes：体重増加、鎮静、遷延性離脱症候群、強いCYP2D6 inhibitionなどの薬剤相互作用

 

Sertraline 50-200 mg/d

Benefits：長く臨床で使われている、少ない薬剤相互作用

Adverse Effects and Notes：消化器症状の副作用が多い

 

 

SNRI

Duloxetine 60-120 mg/d

Benefits：神経性や慢性の筋骨格系の疼痛にも有効

Adverse Effects and Notes：消化器症状の副作用が多い

 

Venlafaxine extended-release 75-225 mg/d

Benefits：片頭痛、神経性疼痛、閉経による血管運動系の症状にも有効

Adverse Effects and Notes：血圧上昇

 

 

第二選択薬

Azapirones

Buspirone 15-30 mg/d

Benefits：習慣性がない、追加薬として使える

Adverse Effects and Notes：めまい、眠気

 

Benzodiazepines

Alprazolam 0.5-2 mg/d,  Diazepam 2-10 mg/d,  Chlordiazepoxide 15-40 mg/d

Benefits：短期では非常に効果的、抗うつ薬より効果発現が速い

Adverse Effects and Notes：転倒、記憶障害、依存のリスク

 

Anticonvulsant

Pregabalin 300-600 mg/d

Benefits：耐容性良好、速い効果発現

Adverse Effects and Notes：鎮静、めまい、末梢性浮腫、腎機能低下での使用は注意を要する

 

 

第三選択薬

Atypical antipsychotics

Quetiapine 50-300 mg/d,  Risperidone 0.5-1.5 mg/d

Benefits：mood and psychotic disordersにも有効

Adverse Effects and Notes：鎮静、錐体外路症状、tardive dyskinesia、体重増加、代謝障害

 

Antihistamine

Hydroxyzine 50-100 mg 4 times daily

Benefits：GADに関連する不眠に有効

Adverse Effects and Notes：鎮静、口腔乾燥、混乱、尿閉

 

Tricyclic antidepressants

Imipramine 50-200 mg/d

Benefits：鬱病と不安に対する有効性が長く認められてきた

Adverse Effects and Notes：過剰摂取で致死的となるリスク、不整脈、血圧低下、視覚異常、便秘

 

 

 

 

GAD患者は状態が安定するまでは２〜４週間ごと、維持治療に入ってからは３〜４ヶ月ごとに対面あるいは電話にてモニターされる必要がある。GADの評価ツールであるGAD-7が症状の強さおよび治療への反応のモニターに役立つかもしれない（62）。GAD-7の各項目に０〜３点が割り当てられ、スコアの総計で５点、１０点、１５点、それぞれで軽度、中等度、重度のカットオフとされている。GAD-7に基づく治療の中止あるいは増強に関する正式な推奨はないが、５点以上の低下が意義ある治療の反応と考えられている

 

 

Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale

過去２週間において以下の問題がどれくらいの頻度でありましたか

 

0: 全くない、1: 数日、2: 半分以上の期間、3: ほとんど毎日

 

１、不安になる、気分が過敏になる（feeling nervous, anxious, or on edge） 

２、心配することをやめられない、あるいはコントロールできない

３、異なる事柄で過剰に心配してしまう

４、リラックスすることが困難

５、落ち着かずじっとしている事が困難

６、すぐにイライラしてしまう

７、何か恐ろしい事が起こらないかと不安になる

 

（総計：5-9点：軽度の不安、10-14点：中等度の不安、15-21点：重度の不安 ）

 

 

 

 

不安の再発はよく見られ、特に対人葛藤、社会的プレッシャー、他のネガティヴな感情などに反応して起こる。CBTの技法には認知および行動の変化を維持する方法、再発を予期し取り組む方法などが含まれる。不安の再発している期間はCBTの追加によって過去に学んだ知識の再強化や現在の状況に対する対処の修正などに役立つ可能性がある。薬物治療は症状の改善に反応を認めてから6〜12ヶ月は続ける必要がある（64）。薬物治療の中止で20〜40％の患者で6〜12ヶ月後に症状の再発が認められる（65, 66）。重度の慢性的な不安を有する患者では長期の薬剤治療（１年以上）が必要になる場合もある（65）

 

 

 

 

 

 

 

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2019年４月２日